| 發布日期： 2011-03-11 | 小 | 中 | 大 | 【關閉窗口】 | |||||||||||||||
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從海南康芝藥業“尼美舒利”風波事件 看醫藥上市公司建立藥品安全體系的必要性
（2011.03.01秦脈原創 總裁 王波） 2011年春節剛過，報紙、電視和網絡媒體連篇累牘地報道海南康芝藥業“尼美舒利”是兒童退燒治療的“奪命藥”。鋪天蓋地的負面宣傳，很短時間內不但造成康芝藥業主打產品“瑞芝清”銷售銳減、零售藥店下架，同時上市不到一年的股價暴跌（春節前最后一個交易日-- 本文不想分析這場事件的誰是誰非，不想討論“瑞芝清”和“美林”的不良反應孰重孰輕，也不想搞清這到底是一場純學術研討、還是一場商場上“你死我活”的惡性競爭，只想通過這個事件來討論一下醫藥上市公司建立企業藥品安全和警戒體系的必要性和緊迫性。 一、醫藥上市公司的產品安全直接關系到企業的生存 藥品是關系人民生命健康的特殊商品，也是醫藥類上市公司業績的主要來源。藥品制造企業做為藥品安全的第一責任人，必須對產品質量所引發的嚴重后果承擔社會責任，這是難以推卸和不可規避的。 產品一旦發生嚴重的藥品質量事故，不但會引起患者死亡或不可逆的身體損害，而且企業必須面臨巨大的社會輿論壓力和監管部門查處，稍有不慎就可能引發企業生存危機或遭受滅頂之災。 醫藥集團公司特別是以醫藥制造為主體的上市公司，旗下往往有多個藥品生產企業，即使一家子公司發生安全事故也會危害到整個集團的形象和整體安全。例如2003年11月昆山雙鶴藥業因更改“清朗”感冒藥的生產日期被蘇州市藥品監督管理局當場查封，該事件直接影響到雙鶴藥業的股票行情。另一個更為極端的案例是三鹿集團的毒奶粉事件，2006年中國品牌500強組委會認定三鹿品牌的價值達149.07億元，盡管這個估價有很大泡沫成分，但普遍認為三鹿的品牌價值至少值15億元，“毒奶粉”事件曝光直接導致該集團破產，主要領導被判刑，最后僅從固定資產的拍賣中收回了6億多元，品牌價值被清零。 因此，產品安全問題關系到食品和藥品生產企業的生存，必須認真加以對待。 二、醫藥上市公司的安全風險和企業風險防不勝防 藥品是特殊商品，不但具有商品的一般屬性，而且還具備使用和監管的特殊性。藥品的質量和使用直接關乎生命存亡和健康，正因如此，藥品安全一直受到特殊的關注，不僅要能夠通過政府行政管理的層層門檻。如藥品生產專門許可、藥品上市注冊程序嚴格審批、藥品銷售必須通過專門渠道、醫生藥品處方必須具備處方權等等。 藥品作為商品又必須通過市場競爭，為企業創造利潤。當前醫藥產業又處于“新醫改”的風口浪尖上，各項政策還存在著相當嚴重的“不協調”問題，市場競爭環境十分惡劣，人為的安全事件也在被不斷地“創作和激發”。 藥品區別于其他商品的另一個特殊性是很難用簡單、直觀、非破壞性的方法檢測藥品的內在質量。 Ø 不同企業生產的品名相同的藥品很難判斷孰優孰劣，外觀和包裝的差異不能作為判斷的依據。 Ø 很多其他類型的商品例如電器、車輛等可以做到逐一的、非破壞性的檢測，而藥品質量檢測通常只能通過抽取少量樣品，無法保證每一劑量單位的藥品都符合質量標準。 例如，在一批注射劑的生產過程中有很多因素可能導致藥品受到微生物污染，如工藝用水的制備和輸送過程、原輔料和內包裝材料的無菌性保障水平、配液和灌裝工序是否達到無菌生產環境、操作人員對無菌環境的影響等等，同一批藥品的每一個包裝單位在生產過程中受到上述因素影響的程度可能是不同的，因此抽樣檢測結果難以代表整個批次藥品的真實質量情況。 美國藥典一份對注射劑無菌指標的相關測試報告（見下表）。
如果一批注射劑的批量為6萬支，其中混有1%無菌不合格的產品（600支），通過抽取20支做無菌檢驗，檢出藥品不合格的可能性僅為18.2%，如果將樣品量增加到40支，檢出藥品不合格的可能性也只能提高到33.1%，也就是說對于這一存在600支不合格產品的批次來說，檢測合格的機會分別達到82.8%和67.9%！只有當不合格產品的比例達到15%（1800支）時，抽取20支或40支樣品檢出不合格的可能性才能夠達到96.1%或99.8%的統計學上的滿意標準。 注射劑藥品的無菌不合格對于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產生熱原反應，如搶救不及時很快就能導致患者死亡。而藥品質量檢測報告僅基于少數樣品的檢驗結果（例如我國藥典對無菌制劑規定的抽檢數量僅為20支），僅靠質量分析報告難以真實反映整個批次藥品的質量。 此外，除了同一批產品有可能出現質量不均一之外，藥品在生產和貯藏過程中還有出現差錯、混淆的風險，如果質量管理和監控體系有缺陷，也都可能導致重大的藥害事故。 因此，不能單純通過檢驗報告判斷藥品是否安全，藥品生產階段的安全保障必須基于完善的藥品生產質量保證體系（GMP）。例如通過對注射劑無菌灌裝系統和滅菌工藝的挑戰性實驗來證明注射劑的生產工藝過程的無菌保證是可靠的，以及對每一批藥品的生產環境進行動態監測等。 我國剛剛更新了新版GMP規范，意在對驗證、偏差處理、變更控制、預防措施等動態管理措施提出更高的要求，確保企業的GMP體系與產品的工藝特點不脫節，督導企業建立質量管理體系不斷完善的良好機制。 2、藥品使用者很難具備或獲得足夠的專業知識 藥品在醫生處方和患者使用過程中的失誤也可能導致藥品安全事故。盡管這些事故可能并不屬于藥品的內在質量問題，但是藥品生產企業同樣會受到牽連。 部分安全事故有可能是由于藥品的包裝和說明書中的警示內容不夠充分、語言難以讓患者理解、不同規格的藥品容易混淆等原因，甚至有些時候來源與藥品廣告誤導，銷售人員的不合理推薦，醫生的使用誤區等，但事件一旦發生，如果原因追究不及時或責任不明確，制藥企業往往也必須對上述問題承擔責任。 3、我國醫藥產業發展環境依舊混沌，行業惡性競爭屢禁不止 由于我國醫藥衛生體制改革相關政策的制定過程中，并非完全尊重市場規律，藥品監管、定價、政府集中采購和醫保支付等配套政策中還存在政出多門、諸多不相協調之處。例如： Ø 新版GMP自 Ø 國家對藥品價格一再打壓，而藥品的原輔料、包材、能源、運輸、人員成本均在剛性上漲，近期安徽基藥招標中“驚現”超低價中標藥品（幾乎連主藥材的采購成本都不夠），優質企業反而淪為“弱勢群體”。 Ø “按質論價”的藥物定價原則中，定價部門尚缺乏區別不同企業的產品質量水平的有效措施。 Ø “質量優先、價格合理”的藥品政府集中采購原則中，至今招標部門也缺乏足夠能力辨別投標產品的差異。 Ø 醫療機構和醫生為謀求“私利”，不合理用藥現象普遍，醫生處方行為監管不到位、濫用抗生素和注射液情況嚴重等，必然加劇了藥物使用中的不安全因素。 上述政策的混沌，直接導致了我國目前醫藥產業“優不勝、劣不汰”的混亂競爭格局，企業缺乏做高品質產品的動力和資金實力，自然為產品的質量安全留下先天性的隱患。 上述原因都不同程度地影響到醫藥上市公司的運營安全，可控的和非可控的風險隨時有可能發生。所以企業必須加強建立自身的藥品安全體系，將風險盡可能減少；同時企業還在面臨著許多不可控的“人為”風險，例如太行制藥雖不能規避茵梔黃注射液“9天新生兒之死”事件，由于企業事前建有應急系統，當災難臨頭時，不至于手足無措！ 三、藥品安全風險管理的主要階段劃分 藥品安全體系是控制藥品質量風險和臨床用藥風險的風險管理體系。藥品質量風險管理體系是對整個藥品生命周期的質量管理，包括藥品研發、技術轉移、工業制造到產品廢止四個不同時期。 在整個藥品生命周期中都需要進行藥品質量風險管理。除了藥品質量風險之外，藥品生產企業還應當按照法規要求建立藥品不良反應報告系統，并針對產品可能產生臨床使用風險建立藥品風險管理體系，特別是對高風險產品制定產品風險管理計劃。 產品安全風險管理主要分為三個階段： (1) 藥品上市前研究階段：根據我國藥品注冊法規和相關的研究技術指導原則，對藥品的工藝、質量進行研究；參考FDA《上市前風險評估指南》，采用風險/效益評價方法對研究過程進行風險管理。 (2) 上市后生產階段：根據我國的GMP要求對上市后產品的生產全過程（包括生產、儲存、運輸）進行全面的質量管理，參考ICHQ9《質量風險管理》，對全過程進行風險管理。 (3) 上市后銷售階段：采用藥物流行病學原理對臨床使用過程中發生的不良反應/事件進行主動/被動的監測，持續不斷地收集國內外相關網站、文獻報道的不良反應/事件的信息，參考FDA《風險最小化執行方案的制訂與應用指南》、《藥物警戒規范與藥物流行病學評估指南》對臨床用藥進行風險管理.
四、藥品警戒體系的建立 美國和歐洲的GMP規范中都沒有針對藥品不良反應的指導內容，也沒有專門的章節。這是因為在美國、歐盟、WHO等國家、地區和國際組織都制定了專門的藥品警戒規范。美國FDA要求制藥企業進行專門的藥品警戒體系認證（Good Pharmacovigilance Practice）。在歐盟的藥品管理法規框架中，藥品警戒的規范是單獨設立的，該規范長達229頁，包括四大部分，六個附件。歐盟EMEA還要求企業指定受權人（QP）專門對負責藥品警戒事務和相關信息的發布；WHO也對制藥企業藥品警戒體系提出系統的要求。 我國剛剛頒布的新版GMP在第十章（質量控制和質量保障）中的第九節對藥品不良反應報告新增加了一些相關要求，這也是新版GMP的特點之一。 實際上，藥品不良反應應當是藥品警戒（Pharmacovigilance）的一部分，作為一家藥品生產企業，為了保護藥品的正確有效使用，明確自身法律責任和企業安全，必須設立專門的藥品安全和藥品警戒部門，并建立起完善的藥品警戒體系（Pharmacovigilance System）。藥品不良反應事件的處理只是藥品警戒體系的一部分，應當制定單獨的規范，不應將其包含在藥品生產質量管理規范（GMP）之中，因為藥品警戒不是藥品生產和藥品質量管理部門有能力承擔的職責。僅用GMP中的幾個條款根本無法涵蓋藥品警戒體系的內容和企業應承擔的相關責任。 Ø 藥品不良反應的報告和監測工作，要求企業設立專職機構，該機構除了“真實、完整、準確”地及時報告藥品不良反應之外，還應進行藥品安全性信息的收集、評價、報告以及相關的培訓工作等； Ø 要求企業建立并按規定保存藥品不良反應或事件監測檔案； Ø 要求“對本企業生產藥品的不良反應監測數據進行定期匯總分析，匯總國內外安全性情況，針對出現的新信息對藥品進行風險/效益評估，撰寫定期安全性更新報告”；“根據分析評價結果，國家藥品監督管理部門可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產、銷售和使用的措施；對不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷該藥品批準證明文件，并予以公布。已被撤銷批準證明文件的藥品，不得生產或者進口、銷售和使用；已經生產或者進口的，由當地藥品監督管理部門監督銷毀或者處理”； Ø 要求“對本單位所生產、經營、使用的藥品的不良反應監測數據進行分析評價，并應采取有效措施減少和防止藥品不良反應的重復發生”； Ø 要求“對已確認發生嚴重不良反應的藥品，應通過各種有效途徑，將藥品不良反應、合理用藥信息及時傳遞給醫務人員、患者和公眾，及時發布警示信息，修改包裝、標簽和說明書，暫停生產、銷售和使用；對不良反應大、危害人體健康的藥品，應主動申請注銷其批準證明文件”； Ø 如果藥品生產和經營企業沒有很好地完成上述工作，將會“視情節嚴重程度，給予警告，責令限期改正；并處五千元以上三萬元以下的罰款；情節嚴重的或造成嚴重后果的，可暫停藥品的生產、銷售和使用，撤銷藥品批準證明文件，吊銷《藥品生產許可證》（或《藥品經營許可證》）；觸犯刑法的，對其主管人員和直接責任人移交司法機關追究其刑事責任。涉及藥品召回的藥品生產企業，按照《藥品召回管理辦法》的規定承擔相應的法律責任。” 很明顯，除了報告的具體時限之外，上述管理辦法對藥品生產和經營企業提出要求遠遠超出了藥品生產企業的質量部門的知識、能力和精力的范圍。因此，如何根據這些新的要求建立合理的組織機構是制藥企業面臨的一項重大挑戰。 五、構建企業藥品安全體系和藥品警戒體系的建議 構建企業藥物警戒體系的重要意義是有助于在公眾心目中建立良好的安全形象。如果上市公司能夠對所有可能產生的臨床風險進行認真的調查研究，對可能發生的用藥風險都制定了預防措施，積極地針對相關醫務人員和患者進行風險防范教育，體現出對公眾健康的關心和重視，就可以樹立起企業的良好的公眾形象，即使出現了不可控制的臨床不良反應事件時，也會比較容易地爭取到輿論的支持和公眾的諒解。 我們建議該體系的具體職責包括： (1) 針對重點產品（或每個品種）建立產品風險管理計劃，并監督實施； (2) 組織企業開展藥品不良反應調查工作，并對收到的不良反應報告進行調查、評估和處理； (3) 監督企業申報注冊的新藥臨床研究項目的實施； (4) 對企業產品的標簽說明書進行內容管理，對所有產品的標簽說明書內容進行評估和再評估。 六、危機應對部職責 上市公司不可避免地要面臨可控和不可控的風險因素，完全有必要及早組建自己的危機應對部門，以防不測。其主要職責應包括： Ø 制訂預警上報的范圍，至少包括：研發臨床試驗的不良安全信息、上市后的不良反應/事件、行政事件（如抽檢不合格、上質量公告、國家對相應產品停止銷售等）、影響品牌、企業的負面信息（如來自網絡、媒體、報紙等）、重大質量問題； Ø 制訂預警上報時限：如24小時內必須上報； Ø 組織建立應急處理小組，要求集團主管領導任小組負責人，醫學部、質量部等相關部門人員參與； Ø 確立對外發言人，統一對外發布信息口徑； Ø 組織企業內部調查，包括：自查和留樣檢驗、向檢驗機構送檢、配合藥監部門調查、必要時主動停止生產和銷售； Ø 必要時主動召回問題產品； Ø 組織進行外部調查取證，包括：參與受害者的救治（無論最終結論如何）、保證患者康復治療、了解患者病情及用藥情況、對醫生原始處方取證； Ø 組織進行事故分析與評估：對事故進行初步分析評估，得到初步結果；會同專家與國家相關權威機構（如衛生部門和SFDA等）進一步分析評估；召開專題會議進行事故分析、定級； Ø 制訂應急方案和預防糾正措施：確定應急應對方案和預防糾正措施、檢查方案實施效果，確保其有效、跟蹤預防措施的落實情況和有效性等。 七、結束語 近年來，我國藥品安全事件和惡性競爭事件不斷發生，對制藥企業（特別是上市公司）是艱巨的日常考驗。企業既不能聽天由命、毫無準備，又不能指望臨時“公關”、到處求人，最現實的辦法就是及早建立企業的藥品安全體系、藥物警戒體系和危機應對體系，這樣才能確保在高速發展和殘酷競爭中多幾分“保險”！ | |||||||||||||||||
