“21世紀(jì)是生物產(chǎn)業(yè)的世紀(jì)，活性多肽產(chǎn)業(yè)前景燦爛。這次大會專門舉辦了多肽生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展分論壇，就是想讓國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)充分重視多肽類藥物，不錯(cuò)過發(fā)展良機(jī)。”日前，在杭州召開的中國國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展峰會上，中肽生化有限公司董事長李湘指出，在過去10年里，多肽類藥物的商業(yè)利益一路上升，多肽類藥物將成為國際醫(yī)藥市場上一大類重要產(chǎn)品，其市場前景十分廣闊。
全球市場增長迅猛
何謂多肽類藥物？按國際藥學(xué)界通行的分類法，凡氨基酸分子的數(shù)量大于100的藥物均屬于蛋白質(zhì)類（其中包括人們所共知的胰島素、生長素、干擾素等），而氨基酸分子的數(shù)量在100個(gè)以下的藥品屬于多肽類。河南強(qiáng)生生物技術(shù)開發(fā)有限公司董事長杜俊儀介紹說，過去10多年來，由于全新化學(xué)結(jié)構(gòu)新藥開發(fā)難度愈來愈大，投入費(fèi)用逐年增高，如抗生素在最近40年里沒有經(jīng)典的產(chǎn)品出現(xiàn)，科學(xué)家們逐漸將目光轉(zhuǎn)向活性肽類多肽藥物的開發(fā)。可以預(yù)見，多肽類藥物將成為傳統(tǒng)抗生素的取代者。
多肽類藥物的優(yōu)勢是：它屬于蛋白類藥物，來源于自然，生物活性高，在人體內(nèi)不結(jié)存，無副作用。其劣勢是在體內(nèi)降解快，穩(wěn)定性低，給藥途徑有限制，水溶性較差，生產(chǎn)成本高。李湘介紹說，多肽類抗生素具有抗菌、抗腫瘤、促進(jìn)創(chuàng)傷面愈合等多種生物學(xué)特性，尤其是替代廣譜高效抗菌藥的開發(fā)潛力巨大。
“上世紀(jì)90年代是國際多肽類藥物研發(fā)低迷期。當(dāng)時(shí)，過高的生產(chǎn)成本嚴(yán)重制約著多肽類藥物的發(fā)展。”李湘表示，由于合成技術(shù)的復(fù)雜性，用于肽類原料藥的試劑成本都非常高，通常情況下其合成需要數(shù)十步，甚至上百步化學(xué)反應(yīng)，且有繁瑣的高效液相純化過程，對設(shè)備的和員工的技術(shù)要求也非常苛刻。另外，肽類藥物原料藥的生產(chǎn)規(guī)模對成本影響很大，規(guī)模越大，成本越小。諸多因素導(dǎo)致最終產(chǎn)品價(jià)格高昂，有些產(chǎn)品甚至每克價(jià)格高達(dá)數(shù)千美元。同時(shí)，多肽類藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，合成技術(shù)要求高，即使產(chǎn)品可以審批下來，但在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，因?yàn)楣に嚨雀鞣矫嬖颍a(chǎn)品純度達(dá)不到要求，導(dǎo)致產(chǎn)品無法上市銷售。
近10年來，相關(guān)技術(shù)迅猛發(fā)展，生產(chǎn)成本問題已經(jīng)解決，多肽類藥物生產(chǎn)已進(jìn)入黃金發(fā)展階段。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司副總裁兼研發(fā)主管張連山指出，合成體、凈化和液態(tài)聯(lián)用等技術(shù)推動(dòng)了多肽類藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，很多大型生物醫(yī)藥公司正全力以赴地向該領(lǐng)域進(jìn)軍。在跨國制藥企業(yè)中，羅氏公司和禮來公司在該領(lǐng)域比較活躍。禮來制藥公司治療糖尿病的多肽藥物優(yōu)泌樂年銷售額達(dá)12億美元。
“據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前多肽類藥物的銷售已占整個(gè)國際藥物市場2%的份額，約為190億美元。”李湘指出，至20世紀(jì)90年代末，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)的天然多肽類生理物質(zhì)已有數(shù)萬種之多，涉及激素、神經(jīng)、細(xì)胞生長、生殖、腫瘤病變、神經(jīng)激素傳遞質(zhì)及免疫調(diào)節(jié)等領(lǐng)域。在最近20年里，世界各國開發(fā)上市的多肽類藥物有50多種。如目前國際市場上暢銷的亮丙瑞林、戈瑞林、布舍瑞林、促黃體激素拮抗劑等。
吉林大學(xué)藥學(xué)院朱迅教授認(rèn)為，利用化學(xué)合成以及化學(xué)與生物技術(shù)相結(jié)合的方法開展多肽及與之相關(guān)的新藥研發(fā)，是全球新藥研發(fā)的重要方向。眾多新型多肽類藥物已研發(fā)上市，并能有效地治療各種不治之癥或疑難雜癥（包括癌癥、艾滋病以及由免疫紊亂導(dǎo)致的各種疾病）。目前國際上對多肽類及與之相關(guān)的新藥研發(fā)與銷售正以每年34%的幅度快速增長。
本土企業(yè)任重道遠(yuǎn)
近年來，我國多肽類藥物研發(fā)領(lǐng)域也呈現(xiàn)出可喜的發(fā)展局面，有關(guān)各方對多肽類藥物越來越重視，新的藥物不斷出現(xiàn)并被批準(zhǔn)生產(chǎn)。但同時(shí)該領(lǐng)域同樣還存在著創(chuàng)新性不夠等問題，不少新藥為改變劑型和給藥途徑，在技術(shù)水平上與國外相比仍有較大差距。
目前，在我國已上市銷售14個(gè)多肽制劑，其中4個(gè)全部依靠進(jìn)口，10個(gè)屬于仿制藥或改劑型藥。杜俊儀介紹說，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)從事生化與生物技術(shù)藥物生產(chǎn)的制藥企業(yè)有400多家，其中約80%的企業(yè)生產(chǎn)不同類型的多肽類藥物制劑或原料藥，這些企業(yè)主要分布在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的省市，如北京、上海、廣東、浙江等地。這些企業(yè)大部分采用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，但也有的還是采用傳統(tǒng)的提取分離法、酶解法以及固相合成法等進(jìn)行生產(chǎn)。
在提到未來國內(nèi)多肽類藥物發(fā)展趨勢時(shí)，朱迅指出，目前我國主要從人和動(dòng)物臟器中獲取活性多肽。事實(shí)上，多肽類物質(zhì)廣泛存在于各種生物體內(nèi)，對其來源有待進(jìn)一步拓寬。新的多肽類藥物資源的尋找可從以下幾方面考慮：動(dòng)物臟器等的進(jìn)一步綜合利用、植物資源的充分利用，以及海洋生物資源的利用等。此外，多肽類藥物相對分子質(zhì)量較大，脂溶性差，難以透過生物膜，一般只能注射給藥。但注射給藥，尤其是需要頻繁給藥的藥物，患者使用很不方便。因此，在解決普通多肽類藥物注射劑的穩(wěn)定性問題的同時(shí)，其非注射劑型的研制也是我國多肽類藥物創(chuàng)新的出路之一。多肽類藥物非注射途徑可以分為肺部途徑、黏膜途徑、透皮途徑、口服途徑等，每一種給藥途徑均需研制與之相適應(yīng)的制劑或給藥系統(tǒng)。
“相比而言，多肽原料藥的生產(chǎn)比其他化學(xué)原料藥的合成所消耗的試劑和能源都要少，因此在獲得同樣的銷售收入的情況下，企業(yè)生產(chǎn)多肽類藥物時(shí)的環(huán)保的壓力也會小很多，這也完全符合綠色GDP發(fā)展的要求。”李湘強(qiáng)調(diào)，通過10多年的跟蹤研究與創(chuàng)仿相結(jié)合的開發(fā)階段，目前我國生物技術(shù)藥物研究已開始步入自主創(chuàng)新時(shí)期，尤其是利用現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)多肽類藥物將成為今后多肽類藥物生產(chǎn)的主要途徑。我國應(yīng)進(jìn)一步加大多肽類藥物研發(fā)力度，力爭形成風(fēng)格和優(yōu)勢，在國際上打出品牌，逐步擴(kuò)大本土多肽類藥物在國際市場的份額。同時(shí)，還要加大對基礎(chǔ)研究的投資，加強(qiáng)人才的培養(yǎng)與引進(jìn)，重視和支持產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，加快科研成果產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化進(jìn)程。
