| 發(fā)布日期： 2008-09-16 | 小 | 中 | 大 | 【關(guān)閉窗口】 |
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7月15日，美國食品藥品管理局（FDA）在《聯(lián)邦公報(bào)》（Federal Register）上發(fā)布了一項(xiàng)法規(guī)修正案，將大部分的I期臨床試驗(yàn)藥品的生產(chǎn)豁免《聯(lián)邦法規(guī)條例匯編》第21部第211章節(jié)cGMP的法規(guī)要求（21 CFR Part 210&211），并伴隨出臺(tái)了一份題為《I期臨床試驗(yàn)藥品的cGMP指南》的指導(dǎo)性文件。該法規(guī)修正案將于2008年9月15日正式生效。 上述法規(guī)修正案出臺(tái)后，有人認(rèn)為FDA的這一做法新增了對(duì)I期臨床試驗(yàn)藥品的cGMP要求，提高了相應(yīng)的技術(shù)門檻。其實(shí)不然。通過分析美國FDA制定的用于規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量的cGMP法規(guī)和相關(guān)指南的發(fā)展歷史，可以看出此次美國FDA出臺(tái)法規(guī)修正案和相關(guān)指導(dǎo)文件的舉措，在某種程度上降低了對(duì)I期臨床試驗(yàn)藥品的cGMP要求。 歷史回顧 在美國，生產(chǎn)臨床試驗(yàn)藥品必須符合cGMP法規(guī)要求。正如FDA主管日常事務(wù)的副局長Janet Woodcock所說，“FDA在制定法規(guī)的時(shí)候，主要考慮到大規(guī)模生產(chǎn)的上市銷售的藥品，而這些法規(guī)并不真正適合于實(shí)驗(yàn)室或小規(guī)模生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)藥品。”事實(shí)上，自cGMP實(shí)施以來，F(xiàn)DA也逐漸意識(shí)到了臨床試驗(yàn)藥品生產(chǎn)與大規(guī)模上市藥品生產(chǎn)之間的區(qū)別，因此在具體執(zhí)行檢查的時(shí)候，對(duì)于這兩類藥品在GMP達(dá)標(biāo)的要求和控制的程度上是不同的。一般來說，對(duì)I期臨床試驗(yàn)藥品的GMP要求較低，對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)藥品的要求有所增加，而到了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥品，其GMP要求基本與已上市的藥品保持一致了。 為了明確對(duì)I期臨床試驗(yàn)藥品的GMP要求， FDA于2006年1月17日在《聯(lián)邦公報(bào)》上發(fā)布了一項(xiàng)直接法規(guī)修正案，規(guī)定大部分I期臨床試驗(yàn)藥品的生產(chǎn)不需要按照《聯(lián)邦法規(guī)條例匯編》中cGMP的要求來執(zhí)行。與此同時(shí)，F(xiàn)DA出臺(tái)了一個(gè)題為《臨床試驗(yàn)藥品-I期臨床試驗(yàn)中符合cGMP要求的方法》的指南草案，其目的是為生產(chǎn)I期臨床試驗(yàn)藥品的企業(yè)如何來確保藥品的安全性提供建議。 但FDA在綜合考慮了行業(yè)內(nèi)的多項(xiàng)反對(duì)意見后于2006年5月2日在《聯(lián)邦公報(bào)》上撤銷了該法規(guī)修正案。直到2008年7月15日，F(xiàn)DA在《聯(lián)邦公報(bào)》上對(duì)收到的各種意見一一作出了回答和說明，并重新頒布了新的修正案。新修正案仍然維持了原修正案中的做法。與此同時(shí)，F(xiàn)DA出臺(tái)了一個(gè)題為《I期臨床試驗(yàn)藥品的cGMP指南》的文件，為研發(fā)人員如何在保證藥品安全性和質(zhì)量的條件下來制備和生產(chǎn)I期臨床試驗(yàn)藥品提供指導(dǎo)建議。 值得注意的是，修正案中指出，如果該藥品已經(jīng)在Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)中使用或已經(jīng)批準(zhǔn)上市，那么在I期臨床中使用的這種藥品還是要按照211章節(jié)的要求來生產(chǎn)。指南中寫到，F(xiàn)DA將通過審閱藥品臨床試驗(yàn)申報(bào)（IND）文件中化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）部分的內(nèi)容來判斷I期臨床試驗(yàn)藥品是否存在安全性方面的問題。如果FDA認(rèn)為這當(dāng)中存在較大的風(fēng)險(xiǎn)或者缺少必要的信息來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，那么FDA可能會(huì)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果采取相應(yīng)的措施。 改變“一刀切” FDA這次出臺(tái)的法規(guī)修正案，包括I期臨床試驗(yàn)藥品的cGMP指南在內(nèi)，正反映了FDA嘗試改變以往“一刀切”的管理模式，朝著基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品質(zhì)量管理模式的方向發(fā)展。這次大多數(shù)I期臨床試驗(yàn)藥品的生產(chǎn)可以豁免《聯(lián)邦法規(guī)條例匯編》211章節(jié)的cGMP要求，可以認(rèn)為FDA在一定程度上放寬了對(duì)早期臨床研究用藥品的GMP要求，有利于降低藥品研發(fā)的成本。 這也可以從此次新法規(guī)修正案的頒布過程反映出來。FDA在2006年1月17日第一次在《聯(lián)邦公報(bào)》上公布該修正案的時(shí)候使用的名稱是直接法規(guī)修正案。這種做法是很少見的。一般情況下，當(dāng)FDA在制定或修改相關(guān)法規(guī)的時(shí)候，都會(huì)先在《聯(lián)邦公報(bào)》上出臺(tái)一份建議書或修正案草案，同時(shí)征集各方面的意見。FDA會(huì)參考收到的各種意見，必要時(shí)對(duì)法規(guī)草案進(jìn)行適當(dāng)修改，隨后在《聯(lián)邦公報(bào)》上再出臺(tái)最終的新法規(guī)或法規(guī)修正案，同時(shí)對(duì)收集到的意見進(jìn)行回復(fù)。這次正是由于FDA認(rèn)為將大多數(shù)I期臨床藥品豁免cGMP法規(guī)要求這個(gè)做法應(yīng)當(dāng)不會(huì)引起行業(yè)內(nèi)的反對(duì)意見，因此其公布的是直接法規(guī)修正案。然而，F(xiàn)DA仍然收到了一些較有份量的反對(duì)意見，問題主要圍繞這種做法是否會(huì)影響到藥品的安全性，是否危害到病人及影響I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果等。對(duì)此，F(xiàn)DA隨即撤銷了該直接法規(guī)修正案，并在約2年后重新頒布正式法規(guī)修正案，同時(shí)對(duì)行業(yè)內(nèi)的這些意見作出回應(yīng)和解釋。 | ||
