| 發(fā)布日期： 2008-07-10 | 小 | 中 | 大 | 【關閉窗口】 |
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本屆ASCO年會上共有392篇有關結直腸癌的研究報告,主要涉及結直腸癌的預防、治療、復發(fā)轉移預測和藥品經(jīng)濟學等領域。在治療方面,新藥和新方案的臨床研究,特別是腫瘤分子標志物與靶向藥物臨床療效的相關性研究有多篇報告。通過進行大會報告、交流,結直腸癌的靶向治療走上了一個新的臺階,促進了結直腸癌藥物治療的進展。另外,有關老年患者、術后輔助治療以及新藥物組合等方面也有多組報告,因內(nèi)容較多不可能逐一介紹,下面僅就幾個突出的研究結果以及利于解決我們目前臨床上遇到問題的方面進行綜述。 分子標志物與靶向藥物療效 KRAS成為第一個結直腸癌靶向治療的重要分子標志物 CRYSTAL試驗 2007年報告的CRYSTAL試驗,觀察了一線西妥昔單抗聯(lián)合化療在轉移性結直腸癌中的作用。該試驗選擇1217例表達表皮生長因子受體(EGFR)的初治轉移性結直腸癌患者,將其隨機分為FOLFIRI[伊立替康/亞葉酸鈣(LV)/氟尿嘧啶(5-FU)]聯(lián)合西妥昔單抗組和FOLFIRI對照組。 結果顯示,兩組的中位無進展生存(PFS)期有差異但并不令人滿意(8.9個月對8.0個月,P=0.048),而兩組的1年無病生存(DFS)率和總有效率的差異較為顯著,分別為34%對23%和46.9%對38.7%(P=0.0038)。 以前的研究已經(jīng)顯示,腫瘤組織的EGFR表達與西妥昔單抗的臨床療效之間無顯著的相關性,而小樣本的研究結果初步顯示,KRAS密碼子12、13有無突變與其療效密切相關,但從未得到大樣本隨機對照臨床研究結果的證實。 在今年的ASCO年會上,比利時Gasthuisberg大學醫(yī)院Van Cutsen報告,他們在CRYSTAL試驗中,檢測分析540例轉移性結直腸癌患者腫瘤組織標本的KRAS突變狀態(tài)與臨床療效的關系。這些患者的臨床特點和治療結果與整個意向治療(ITT)人群相似,其中348例(64.4%)是KRAS野生型,192例(35.6%)是突變型。 結果顯示,對KRAS野生型患者,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI組的療效顯著優(yōu)于單獨FOLFIRI組,有效率為59%對43%(P=0.0025),中位PFS期為9.9個月對8.7個月(P=0.0167),1年DFS率為43%對25%。而在突變型人群中,兩組的PFS期和總有效率均無顯著性差異,甚至西妥昔單抗組有下降的趨勢,總有效率為36%對40%(P=0.46),中位PFS期為7.6個月對8.1個月(P=0.75)。但KRAS野生型與突變型患者的不良反應并無顯著性差異。 OPUS試驗 同樣的,OPUS研究也觀察了KRAS狀態(tài)與西妥昔單抗一線治療轉移性結直腸癌療效之間的關系。 在2007年歐洲癌癥會議(ECCO)上,德國Eppendorf大學醫(yī)院Bokemeyer等報告了OPUS研究中,337例表達EGFR的轉移性結直腸癌患者隨機接受FOLFOX(奧沙利鉑/5-FU/LV)或FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗治療的結果。兩組的總有效率分別為35.7%和45.6%(P=0.063),中位PFS期則均為7.2個月。可見,雖然FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗的客觀療效有所改善,但生存指標并沒有顯著改善。 在今年ASCO年會上,Bokemeyer等對OPUS研究人群中的233例轉移性結直腸癌患者,進行了KRAS突變狀態(tài)與臨床療效的相關性分析。結果發(fā)現(xiàn),與CRYSTAL研究結果類似,KRAS野生型患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX治療的總有效率(61%對37%,P=0.011)和中位PFS期(7.7個月對7.2個月,P=0.02)都有顯著提高,而突變型則恰好相反,西妥昔單抗組的總有效率(32.7%對48.9%,P=0.106)和中位PFS期(5.5個月對8.6個月,P=0.0192)均降低。 EVERST試驗 在EVERST試驗中,比利時Teipar等將接受西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療后、皮疹為0~1級的轉移性結直腸癌患者,再隨機分為西妥昔單抗標準劑量組和劑量遞增組。 結果顯示,無論是標準治療組還是劑量遞增組,KRAS野生型患者的獲益都顯著優(yōu)于突變型患者,劑量遞增后療效更好。并且與皮疹相比,作為療效的預測指標,KRAS狀態(tài)與療效的相關性更強,是獨立的西妥昔單抗療效預測指標。 這些研究都顯示,對轉移性結直腸癌,KRAS有無突變與西妥昔單抗的療效明確相關,KRAS野生型患者從西妥昔單抗聯(lián)合化療中獲益更大,而突變型患者并不能從聯(lián)合化療中獲益,但KRAS野生型與突變型患者的不良反應無顯著性差異。因此,KRAS成為第一個結直腸癌靶向治療的重要分子標志物,西妥昔單抗聯(lián)合化療將成為KRAS野生型患者的一、二線治療中的一個非常重要的新選擇。 結直腸癌肝轉移術后輔助化療 術后6周內(nèi)開始FOLFIRI輔助化療有助延長無病生存期 EORTC 40983試驗已證實,對結直腸癌肝轉移患者手術前后各采用6個周期FOLFOX4方案輔助化療,有益于改善患者的3年DFS率(42.4%對33.2%)。但對于沒有接受新輔助化療的肝轉移患者,手術切除肝轉移灶后,輔助化療是否可以改善患者的DFS,尚缺乏臨床循證醫(yī)學證據(jù)。 在今年ASCO年會上,法國蒙彼利埃Ychou報告,來自16個國家66個中心的321例結直腸癌肝轉移患者參加了一項隨機對照試驗,比較術后LV/5-FU與FOLFIRI方案在結直腸癌肝轉移患者輔助治療中的作用。兩組患者的臨床特征相似。 中位隨訪42個月發(fā)現(xiàn),LV/5-FU組與FOLFIRI組的1年、2年DFS率分別為63%對77%和46%對51%,3年OS率為72%對73%。多變量分析結果未見FOLFIRI方案有生存優(yōu)勢。 但亞組分析顯示,對于術后6周內(nèi)開始輔助化療者,雖然因樣本量限制,LV/5-FU組與FOLFIRI組的生存期無顯著性差異(P=0.18),但兩組的DFS生存曲線有顯著性差異,FOLFIRI組復發(fā)風險下降25%(HR=0.75)。而對于術后6周以上才開始輔助化療者,兩組生存期無顯著性差異(HR=1.07,P=0.75)。 因此,對于原發(fā)灶手術后曾進行輔助化療、且治療失敗出現(xiàn)肝轉移的結直腸癌患者,手術切除肝轉移灶后,應盡量爭取在6周內(nèi)開始FOLFIRI輔助化療,這樣才可能有助于延長患者的無病生存期。 結直腸癌術后輔助化療 3年DFS率能否反映長期生存? 2007年《臨床腫瘤學雜志(JCO)》上有研究顯示,與5-FU/LV方案相比,FLOX方案(5-FU/LV周方案聯(lián)合奧沙利鉑)能延長結直腸癌患者的3年DFS率,但尚未得到5年生存期數(shù)據(jù)。 在今年ASCO年會上,NSABP研究組的Wolmark報告了NSABP C-07研究的最新結果。研究共入組2000年2月至2002年11月的2409例結腸癌患者,其中Ⅱ期28.9%,Ⅲ期71.1%,并將其隨機分為FLOX組(1200例)和5-FU/LV組(1209例)。75%的患者隨訪超過5年,中位隨訪期為67個月。 結果顯示,FLOX組和5-FU/LV組的3年、5年DFS率分別為76.1%對71.5%和69.4%對64.2%(P=0.002)。亞組分析顯示,對于Ⅲ期患者,無論年齡大于或小于65歲,淋巴結為N1或N2,皆以聯(lián)合奧沙利鉑組生存為優(yōu)。但對于Ⅱ期患者,兩組之間生存期無差異,甚至5-FU/LV組稍有優(yōu)勢。比較5年、6年OS率發(fā)現(xiàn),兩組的6年OS率差異更顯著,FLOX組患者的死亡風險下降14.7%(HR=0.853),聯(lián)合奧沙利鉑有延長生存的趨勢(P=0.061)。 | ||
