| 發(fā)布日期： 2007-12-10 | 小 | 中 | 大 | 【關(guān)閉窗口】 |
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中藥注射劑的定義和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題 北京秦脈醫(yī)藥咨詢有限責(zé)任公司 2008-11-12
自從1941年第一個(gè)中藥注射劑在解放區(qū)誕生以來，其具有生產(chǎn)成本低、工藝簡(jiǎn)單、療效快的特點(diǎn)，上世紀(jì)80年代前曾蓬勃發(fā)展，最輝煌的“文革”時(shí)期達(dá)700多個(gè)品種，雖然經(jīng)過30年的淘汰，目前在臨床上使用的中藥注射劑品種只有100多種，但這類藥品仍然是我國中藥現(xiàn)代化的一個(gè)標(biāo)志。 中藥注射劑的臨床應(yīng)用一直伴隨著頻繁的不良反應(yīng)報(bào)告，引起患者死亡的藥害事故也時(shí)有發(fā)生，根據(jù)國家藥監(jiān)局副局長(zhǎng)吳湞向媒體介紹說，2006年全年共收到藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告36.9萬份，其中中藥不良反應(yīng)病例報(bào)告占14%至15%。由于國際上沒有相似的標(biāo)準(zhǔn)可以借鑒，這類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是我國獨(dú)自開發(fā)的，如何控制中藥注射劑質(zhì)量一直是困擾我國藥品管理機(jī)構(gòu)的難題。中藥注射劑在1977年版《中國藥典》中收載最多，達(dá)到23種。然而，由于監(jiān)管不嚴(yán)和標(biāo)準(zhǔn)過低，毒副反應(yīng)頻繁，1985年的《中國藥典》中只收載了鹽酸麻黃堿注射液，而1990年版《中國藥典》則沒有收載。受中藥現(xiàn)代化政策的影響，1995年版和2000年版都收載兩個(gè)中藥注射劑品種，而現(xiàn)行的2005年版收載了4個(gè)中藥注射劑品種，另外，在部頒標(biāo)準(zhǔn)中收載了將近70個(gè)品種，我國已有批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑有109種。由于藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布的時(shí)間不同，現(xiàn)有的中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參差不齊。 近年來，隨著社會(huì)上對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)的問題越來越關(guān)注，國家的監(jiān)控和管理也逐步加強(qiáng)。2006年以來，國家藥監(jiān)局加大了對(duì)中藥注射劑的監(jiān)控力度，2007年3月22日，此后，國家藥監(jiān)局暫停了含有魚腥草的6種中藥注射劑的所有批準(zhǔn)文號(hào)，并發(fā)布了《關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知》，公布的“部分有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的注射劑品種名單”中有25種屬于中藥注射劑，并有4種中藥注射劑列入了高風(fēng)險(xiǎn)藥品名單。即使加大了這些措施，2008年，仍然連續(xù)發(fā)生了導(dǎo)致多人死亡的五味子注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，山西太行藥業(yè)生產(chǎn)的茵梔黃注射劑也出現(xiàn)了嬰兒死亡事故，輿論對(duì)這些藥害事件的渲染更加重了社會(huì)上對(duì)中藥注射劑安全性的擔(dān)憂。 當(dāng)前藥監(jiān)局和制藥企業(yè)對(duì)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善和用藥風(fēng)險(xiǎn)大都已經(jīng)有了基本的共識(shí)，解決問題的關(guān)鍵有以下幾點(diǎn)： 1.中藥注射劑這種制劑類型是否應(yīng)當(dāng)存在，是否應(yīng)當(dāng)用化學(xué)藥物標(biāo)準(zhǔn)來統(tǒng)一管理？ 2.在中藥注射劑中未知成分達(dá)90%以上、有效成分和毒性成分都不清楚的前提下，如何制定質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)？ 3.簡(jiǎn)單地用某一種標(biāo)志物來控制中藥注射劑“含量”是否會(huì)導(dǎo)致類似“毒牛奶”的欺詐行為發(fā)生？ 4.簡(jiǎn)單地控制蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等某幾種“相關(guān)物質(zhì)”是否能夠控制中藥注射劑的所有有害“雜質(zhì)”？ 如果上述問題不能解決，中藥注射劑就永遠(yuǎn)處于失控狀態(tài)，隨時(shí)都有可能發(fā)生另一次藥害事故。而公眾對(duì)這類藥品的不信任最終會(huì)判決這類制劑的“死亡”。 因此，對(duì)中藥注射劑的監(jiān)管研究不是一個(gè)宏觀問題，而是一個(gè)微觀問題，也就是說要對(duì)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定方法做細(xì)致的技術(shù)研究。下面就針對(duì)如何制定中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)談一些初步的建議。 二、中藥注射劑的定義問題 中藥的定義應(yīng)包含三個(gè)基本屬性：其一是其天然藥物屬性，其組分都來自于植物、動(dòng)物或礦物，因此與化學(xué)藥物相比具有較高的安全性；其二是其配方具有悠久的臨床醫(yī)療實(shí)踐基礎(chǔ)和中醫(yī)理論基礎(chǔ)；其三是其給藥方式一般都是口服或外用，自古以來從沒有通過注射的給藥方式。 因此，“中藥注射劑”這種藥品類別屬于基于口服的中藥傳統(tǒng)配方與西藥無菌制劑技術(shù)和非腸道給藥方式的結(jié)合。這種結(jié)合肯定能夠提高中藥的藥效，然而在藥品安全性問題上，這種結(jié)合有什么風(fēng)險(xiǎn)呢？ 注射劑屬于非腸道給藥途徑，都是經(jīng)過注射直接進(jìn)入人體，靜脈注射自不必說，即使是肌肉或皮下注射，在注射局部和周圍毛細(xì)血管之間也沒有能夠阻礙藥品吸收的屏障。而傳統(tǒng)中藥一般都是通過煎煮后口服給藥，口服后由胃腸粘膜吸收，這種吸收是有選擇性的，脂溶性物質(zhì)最容易吸收，而有些水溶性成分、鞣質(zhì)、生物大分子等不能被腸粘膜吸收，這些不被吸收的物質(zhì)會(huì)經(jīng)腸道排出，不會(huì)進(jìn)入血液。被腸粘膜吸收的化學(xué)物質(zhì)通過門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟還要經(jīng)過化學(xué)解毒才能經(jīng)肝靜脈進(jìn)入體循環(huán)，這一過程在藥理學(xué)中稱為“首過效應(yīng)”。 很明顯，中藥注射劑將中藥的人工提取液直接注入了體循環(huán)，也就是說用人工提取工藝替代了人體的“首過效應(yīng)”，這顯然是極大的安全隱患，因?yàn)檠邪l(fā)者并沒有證明人工提取工藝得到的中藥物質(zhì)組分與人體“首過效應(yīng)”吸收的藥物組分是相同的。如果人工提取的組分中含有一些不能被“首過效應(yīng)”吸收的化學(xué)物質(zhì)，無法用傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)作為論證這些物質(zhì)與口服藥物同樣安全的依據(jù)。因此，中藥注射劑已經(jīng)不再具有“中藥相對(duì)安全”的屬性。 因此，我們有理由將這些本不能被腸道吸收的物質(zhì)等同于化學(xué)藥物的“雜質(zhì)”，按照對(duì)雜質(zhì)的國際控制標(biāo)準(zhǔn)（ICH Q3A）來嚴(yán)格加以管理，包括要求確認(rèn)每一個(gè)超過0.1%的未知雜質(zhì)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并證明每一個(gè)超過0.15%的雜質(zhì)對(duì)人體的安全性。 三、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題 1.基本原則 雖然中醫(yī)藥的整體理念與西醫(yī)藥的分析理念表面上看是相沖突的，而中藥注射劑恰好是兩種理念相結(jié)合的產(chǎn)物，因此中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須是這兩種對(duì)立理念的有機(jī)結(jié)合體：既要體現(xiàn)出中藥的整體治療理念，又要適應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)注射劑型的質(zhì)量控制要求；既不能用中醫(yī)藥的光環(huán)來忽視其對(duì)人體的安全性監(jiān)控，也不能一味追求安全性而否定中醫(yī)藥的整體配方。而在兩者發(fā)生沖突時(shí)，首先要保證藥品的安全性，因?yàn)榛颊叩纳堑谝晃坏摹?/p> 2.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 傳統(tǒng)中藥是一類個(gè)性化治療的體系，通過醫(yī)師開方、抓藥，并不追求每一劑藥具有相同的質(zhì)量。然而，作為商業(yè)化生產(chǎn)的中藥制劑，必須要注重質(zhì)量的可控性、一致性和穩(wěn)定性。特別是對(duì)于注射劑產(chǎn)品，必須要有非常嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，否則很容易對(duì)人體造成傷害，出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定必須能夠符合以下基本標(biāo)準(zhǔn)： a)含量測(cè)定。目前對(duì)中藥注射劑含量的檢測(cè)一般都采取對(duì)某種“標(biāo)志物”的檢測(cè)，很多中藥注射劑品種的標(biāo)志物僅占藥品總物質(zhì)量不到1%，而標(biāo)志物并不一定就是有效成分，其含量的高低與藥材的產(chǎn)地和采收季節(jié)等因素相關(guān)聯(lián)，因此僅檢測(cè)標(biāo)志物含量不能證明其他物質(zhì)的含量，而符合“含量”標(biāo)準(zhǔn)的藥品是否有可能因其他物質(zhì)含量過高而導(dǎo)致毒副反應(yīng)？企業(yè)是否會(huì)通過添加標(biāo)志物“使得”產(chǎn)品達(dá)標(biāo)，但卻不具有療效？因此，這種“含量測(cè)定”方法亟待完善。 b)雜質(zhì)或相關(guān)物質(zhì)�！吨袊幍洹�2005版第一部的附錄IX S中列出了5種中藥“注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法”，包括蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽和鉀離子。除此之外，對(duì)注射劑制備中使用的溶劑和附加劑做出了規(guī)定。很多品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還通過溶血和凝血反應(yīng)的測(cè)定來控制可能導(dǎo)致這些反應(yīng)的物質(zhì)。然而是否對(duì)上述5種物質(zhì)測(cè)定和溶血、凝血反應(yīng)檢測(cè)達(dá)標(biāo)就能控制有關(guān)物質(zhì)呢？ 顯然，有關(guān)物質(zhì)控制的“窮舉法”理念是不可取的，這與國際上的雜質(zhì)控制理念和控制標(biāo)準(zhǔn)差距巨大，必須改進(jìn)。而問題的關(guān)鍵是無法定義哪些成分屬于雜質(zhì)。即使有些企業(yè)在中藥注射劑生產(chǎn)中用多重“指紋圖譜”來控制產(chǎn)品質(zhì)量，QC實(shí)驗(yàn)室不乏各種紫外、HPLC、GC等現(xiàn)代化檢測(cè)儀器，然而如果我們問這些企業(yè)“標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜”是依據(jù)什么得到的？指紋圖譜上哪些峰屬于“雜質(zhì)”？我相信沒有一個(gè)企業(yè)能夠給出滿意的答復(fù)。而如果對(duì)哪些成分可能導(dǎo)致不良反應(yīng)缺少科學(xué)依據(jù)，中藥注射劑的安全性是難以保證的。 c)無菌、無熱原檢查：《中國藥典》2005版規(guī)定了靜脈用注射劑必須要檢查無菌和熱原兩個(gè)項(xiàng)目。 四、提升中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建議 在不改變中醫(yī)藥總體配方的前提下如何提升中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)難以，問題的關(guān)鍵是要提出一個(gè)在技術(shù)上實(shí)際可行的思路，也就是說原則大家都明白，細(xì)節(jié)是關(guān)鍵。對(duì)此我們提出以下建議，僅供參考： 1.含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)的提升 標(biāo)志物檢測(cè)仍然要保留，但是這種檢測(cè)一定要與總物質(zhì)含量相關(guān)聯(lián)。大多數(shù)中藥注射劑沒有總物質(zhì)量的檢測(cè)，而有些品種對(duì)總物質(zhì)量有如下幾種檢測(cè)： a)總固體檢查：如白花蛇舌草注射液，“精密量取本品10ml，置已恒重的蒸發(fā)皿中，于水浴上蒸干，在105°C干燥3小時(shí)，移至干燥器中冷卻30分鐘，迅速稱定重量，計(jì)算，即得”。要求“每1ml中含總固體的量不得少于30.0mg”。而該品種的含量測(cè)定要求“每1ml中含總黃酮以蘆�。–27H30O16）計(jì)，不得少于0.25mg”。 評(píng)價(jià)：與其他品種相比，要求產(chǎn)品同時(shí)符合總固體和含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)更加科學(xué)，但是兩個(gè)檢測(cè)都是“不得少于”，沒有對(duì)含量制定上限，而過高的含量是否可能造成副作用呢？因此，應(yīng)當(dāng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置上限。紅茴香注射液、雪蓮注射液等檢測(cè)方法與此相似。 b)用總固體含量作為注射劑的制備標(biāo)準(zhǔn)：如丁公藤注射液，在精提、過濾后，“測(cè)定濾液中總固體含量，……加注射用水使每1ml中含總固體（丁公藤提取物）0.05g，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得”。用薄層掃描法進(jìn)行含量測(cè)定，要求“每1ml含東莨菪內(nèi)酯（C10H8O4）應(yīng)為0.30mg~1.10mg”。 評(píng)價(jià)：用定量的總固體量作為注射劑制備的標(biāo)準(zhǔn)，并在此基礎(chǔ)上檢測(cè)標(biāo)志物含量，比上述品種更進(jìn)一步。但標(biāo)志物的控制范圍過寬，上、下限之差達(dá)3倍以上，這可能是由于薄層掃描的準(zhǔn)確性和精密度較差，應(yīng)盡量改為HPLC法。 c)HPLC法檢測(cè)：如補(bǔ)骨脂注射液，經(jīng)HPLC法測(cè)定，要求“本品每1ml含補(bǔ)骨脂素（C11H6O3）和異補(bǔ)骨脂索（C11H6O8）的總量，應(yīng)為80~130μg”。 評(píng)價(jià)：用HPLC法對(duì)注射劑的有效成分含量進(jìn)行控制一大進(jìn)步，但是，為什么這個(gè)方法只對(duì)標(biāo)志物或有效成分，補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的含量范圍做出限定，而缺少對(duì)其他有關(guān)物質(zhì)的控制要求？在HPLC圖譜上肯定能夠看到其他的雜質(zhì)峰，該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)卻對(duì)雜質(zhì)視而不見！丹參注射液、當(dāng)歸寄生注射液、燈盞花素注射液、骨癆敵注射液、冠心寧注射液、健骨注射液、抗腮腺炎注射液、生脈注射液、舒血寧注射液、雙黃連注射液、退熱解毒注射液、香丹注射液、正清風(fēng)痛寧注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、祖師麻注射液等注射劑品種都有類似的問題。 在以上基礎(chǔ)上，我們提出兩點(diǎn)建議： a)對(duì)于有條件的中藥注射劑，如配方比較簡(jiǎn)單（兩味藥材以內(nèi)），應(yīng)當(dāng)要求建立HPLC檢測(cè)方法，同時(shí)要求對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究，建立雜質(zhì)檔案，這一點(diǎn)在“有關(guān)物質(zhì)”的建議中還會(huì)相應(yīng)提到。 b)對(duì)于成分復(fù)雜的中藥配方含量測(cè)定，應(yīng)要求在標(biāo)志物檢測(cè)的基礎(chǔ)上，增加“指紋圖譜”檢測(cè)項(xiàng)目。產(chǎn)品必須同時(shí)符合標(biāo)志物檢測(cè)和指紋圖譜檢測(cè)。這樣可以避免靠添加標(biāo)志物而達(dá)標(biāo)的欺詐行為。同時(shí)要有總固體含量測(cè)定，因?yàn)橹讣y圖譜只能說明各種成分的比例關(guān)系，不能說明物質(zhì)含量。因此，用標(biāo)志物含量、標(biāo)志物與總固體含量之比，以及總固體的指紋圖譜三者結(jié)合起來是評(píng)價(jià)產(chǎn)品的物質(zhì)含量的有效方式。 2.有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè) a)對(duì)于有HPLC檢測(cè)方法的中藥注射劑應(yīng)要求建立“雜質(zhì)檔案”（impurity profile），按照ICH Q3A的要求提供其他雜質(zhì)峰的化學(xué)結(jié)構(gòu)和安全性； b)嘗試要求中藥注射劑相應(yīng)中藥配方水煎液經(jīng)腸吸收成分的指紋圖譜與注射劑指紋圖譜的比較資料，考察注射劑中是否有新的物質(zhì)成分。如果實(shí)驗(yàn)表明注射劑中有新的物質(zhì)成分，應(yīng)當(dāng)作為藥物的未知“雜質(zhì)”看待，需要確認(rèn)這種新成分的結(jié)構(gòu)，并證明這種成分的安全性以及能否被機(jī)體代謝和排出。 c)提升中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法，用液相或氣相色譜取代薄層層析方法。要求在中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須含有HPLC指紋圖譜項(xiàng)目，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。有可能的情況下，將指紋圖譜作為工藝過程控制的方法，并要求說明每一項(xiàng)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)和數(shù)據(jù)的可靠性。 3.與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌 建議參照化學(xué)藥物注射劑的國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中藥注射劑的相同項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格審查。適用的國際規(guī)范有： a)藥品穩(wěn)定性研究規(guī)范：ICH Q1（A、B、C、D、E）； b)檢測(cè)方法的驗(yàn)證：ICH Q2； c)雜質(zhì)分析和限度控制：ICH Q3（A、B、C）； d)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性論證：ICH Q6（A、B）。 | ||
