| 發布日期： 2008-11-11 | 小 | 中 | 大 | 【關閉窗口】 |
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中藥注射劑的定義和質量標準問題 北京秦脈醫藥咨詢有限責任公司 2008-11-12
自從1941年第一個中藥注射劑在解放區誕生以來，其具有生產成本低、工藝簡單、療效快的特點，上世紀80年代前曾蓬勃發展，最輝煌的“文革”時期達700多個品種，雖然經過30年的淘汰，目前在臨床上使用的中藥注射劑品種只有100多種，但這類藥品仍然是我國中藥現代化的一個標志。 中藥注射劑的臨床應用一直伴隨著頻繁的不良反應報告，引起患者死亡的藥害事故也時有發生，根據國家藥監局副局長吳湞向媒體介紹說，2006年全年共收到藥品不良反應病例報告36.9萬份，其中中藥不良反應病例報告占14%至15%。由于國際上沒有相似的標準可以借鑒，這類質量標準是我國獨自開發的，如何控制中藥注射劑質量一直是困擾我國藥品管理機構的難題。中藥注射劑在1977年版《中國藥典》中收載最多，達到23種。然而，由于監管不嚴和標準過低，毒副反應頻繁，1985年的《中國藥典》中只收載了鹽酸麻黃堿注射液，而1990年版《中國藥典》則沒有收載。受中藥現代化政策的影響，1995年版和2000年版都收載兩個中藥注射劑品種，而現行的2005年版收載了4個中藥注射劑品種，另外，在部頒標準中收載了將近70個品種，我國已有批準文號的中藥注射劑有109種。由于藥品標準頒布的時間不同，現有的中藥注射劑質量標準參差不齊。 近年來，隨著社會上對中藥注射劑不良反應的問題越來越關注，國家的監控和管理也逐步加強。2006年以來，國家藥監局加大了對中藥注射劑的監控力度，2007年3月22日，此后，國家藥監局暫停了含有魚腥草的6種中藥注射劑的所有批準文號，并發布了《關于開展注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作的通知》，公布的“部分有嚴重不良反應報告的注射劑品種名單”中有25種屬于中藥注射劑，并有4種中藥注射劑列入了高風險藥品名單。即使加大了這些措施，2008年，仍然連續發生了導致多人死亡的五味子注射劑嚴重不良反應事件，山西太行藥業生產的茵梔黃注射劑也出現了嬰兒死亡事故，輿論對這些藥害事件的渲染更加重了社會上對中藥注射劑安全性的擔憂。 當前藥監局和制藥企業對中藥注射劑的質量標準不完善和用藥風險大都已經有了基本的共識，解決問題的關鍵有以下幾點： 1.中藥注射劑這種制劑類型是否應當存在，是否應當用化學藥物標準來統一管理？ 2.在中藥注射劑中未知成分達90%以上、有效成分和毒性成分都不清楚的前提下，如何制定質量控制標準？ 3.簡單地用某一種標志物來控制中藥注射劑“含量”是否會導致類似“毒牛奶”的欺詐行為發生？ 4.簡單地控制蛋白質、鞣質等某幾種“相關物質”是否能夠控制中藥注射劑的所有有害“雜質”？ 如果上述問題不能解決，中藥注射劑就永遠處于失控狀態，隨時都有可能發生另一次藥害事故。而公眾對這類藥品的不信任最終會判決這類制劑的“死亡”。 因此，對中藥注射劑的監管研究不是一個宏觀問題，而是一個微觀問題，也就是說要對其質量標準的制定方法做細致的技術研究。下面就針對如何制定中藥注射劑的質量標準談一些初步的建議。 二、中藥注射劑的定義問題 中藥的定義應包含三個基本屬性：其一是其天然藥物屬性，其組分都來自于植物、動物或礦物，因此與化學藥物相比具有較高的安全性；其二是其配方具有悠久的臨床醫療實踐基礎和中醫理論基礎；其三是其給藥方式一般都是口服或外用，自古以來從沒有通過注射的給藥方式。 因此，“中藥注射劑”這種藥品類別屬于基于口服的中藥傳統配方與西藥無菌制劑技術和非腸道給藥方式的結合。這種結合肯定能夠提高中藥的藥效，然而在藥品安全性問題上，這種結合有什么風險呢？ 注射劑屬于非腸道給藥途徑，都是經過注射直接進入人體，靜脈注射自不必說，即使是肌肉或皮下注射，在注射局部和周圍毛細血管之間也沒有能夠阻礙藥品吸收的屏障。而傳統中藥一般都是通過煎煮后口服給藥，口服后由胃腸粘膜吸收，這種吸收是有選擇性的，脂溶性物質最容易吸收，而有些水溶性成分、鞣質、生物大分子等不能被腸粘膜吸收，這些不被吸收的物質會經腸道排出，不會進入血液。被腸粘膜吸收的化學物質通過門靜脈進入肝臟，在肝臟還要經過化學解毒才能經肝靜脈進入體循環，這一過程在藥理學中稱為“首過效應”。 很明顯，中藥注射劑將中藥的人工提取液直接注入了體循環，也就是說用人工提取工藝替代了人體的“首過效應”，這顯然是極大的安全隱患，因為研發者并沒有證明人工提取工藝得到的中藥物質組分與人體“首過效應”吸收的藥物組分是相同的。如果人工提取的組分中含有一些不能被“首過效應”吸收的化學物質，無法用傳統經驗作為論證這些物質與口服藥物同樣安全的依據。因此，中藥注射劑已經不再具有“中藥相對安全”的屬性。 因此，我們有理由將這些本不能被腸道吸收的物質等同于化學藥物的“雜質”，按照對雜質的國際控制標準（ICH Q3A）來嚴格加以管理，包括要求確認每一個超過0.1%的未知雜質成分的化學結構，并證明每一個超過0.15%的雜質對人體的安全性。 三、中藥注射劑的質量標準問題 1.基本原則 雖然中醫藥的整體理念與西醫藥的分析理念表面上看是相沖突的，而中藥注射劑恰好是兩種理念相結合的產物，因此中藥注射劑的質量標準必須是這兩種對立理念的有機結合體：既要體現出中藥的整體治療理念，又要適應高風險注射劑型的質量控制要求；既不能用中醫藥的光環來忽視其對人體的安全性監控，也不能一味追求安全性而否定中醫藥的整體配方。而在兩者發生沖突時，首先要保證藥品的安全性，因為患者的生命是第一位的。 2.評價標準 傳統中藥是一類個性化治療的體系，通過醫師開方、抓藥，并不追求每一劑藥具有相同的質量。然而，作為商業化生產的中藥制劑，必須要注重質量的可控性、一致性和穩定性。特別是對于注射劑產品，必須要有非常嚴格的質量標準，否則很容易對人體造成傷害，出現嚴重的不良反應。 中藥注射劑質量標準的制定必須能夠符合以下基本標準： a)含量測定。目前對中藥注射劑含量的檢測一般都采取對某種“標志物”的檢測，很多中藥注射劑品種的標志物僅占藥品總物質量不到1%，而標志物并不一定就是有效成分，其含量的高低與藥材的產地和采收季節等因素相關聯，因此僅檢測標志物含量不能證明其他物質的含量，而符合“含量”標準的藥品是否有可能因其他物質含量過高而導致毒副反應？企業是否會通過添加標志物“使得”產品達標，但卻不具有療效？因此，這種“含量測定”方法亟待完善。 b)雜質或相關物質。《中國藥典》2005版第一部的附錄IX S中列出了5種中藥“注射劑有關物質檢查法”，包括蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽和鉀離子。除此之外，對注射劑制備中使用的溶劑和附加劑做出了規定。很多品種的質量標準中還通過溶血和凝血反應的測定來控制可能導致這些反應的物質。然而是否對上述5種物質測定和溶血、凝血反應檢測達標就能控制有關物質呢？ 顯然，有關物質控制的“窮舉法”理念是不可取的，這與國際上的雜質控制理念和控制標準差距巨大，必須改進。而問題的關鍵是無法定義哪些成分屬于雜質。即使有些企業在中藥注射劑生產中用多重“指紋圖譜”來控制產品質量，QC實驗室不乏各種紫外、HPLC、GC等現代化檢測儀器，然而如果我們問這些企業“標準指紋圖譜”是依據什么得到的？指紋圖譜上哪些峰屬于“雜質”？我相信沒有一個企業能夠給出滿意的答復。而如果對哪些成分可能導致不良反應缺少科學依據，中藥注射劑的安全性是難以保證的。 c)無菌、無熱原檢查：《中國藥典》2005版規定了靜脈用注射劑必須要檢查無菌和熱原兩個項目。 四、提升中藥注射劑質量標準的建議 在不改變中醫藥總體配方的前提下如何提升中藥注射劑質量標準是一個難以，問題的關鍵是要提出一個在技術上實際可行的思路，也就是說原則大家都明白，細節是關鍵。對此我們提出以下建議，僅供參考： 1.含量測定標準的提升 標志物檢測仍然要保留，但是這種檢測一定要與總物質含量相關聯。大多數中藥注射劑沒有總物質量的檢測，而有些品種對總物質量有如下幾種檢測： a)總固體檢查：如白花蛇舌草注射液，“精密量取本品10ml，置已恒重的蒸發皿中，于水浴上蒸干，在105°C干燥3小時，移至干燥器中冷卻30分鐘，迅速稱定重量，計算，即得”。要求“每1ml中含總固體的量不得少于30.0mg”。而該品種的含量測定要求“每1ml中含總黃酮以蘆丁（C27H30O16）計，不得少于0.25mg”。 評價：與其他品種相比，要求產品同時符合總固體和含量測定標準更加科學，但是兩個檢測都是“不得少于”，沒有對含量制定上限，而過高的含量是否可能造成副作用呢？因此，應當對標準設置上限。紅茴香注射液、雪蓮注射液等檢測方法與此相似。 b)用總固體含量作為注射劑的制備標準：如丁公藤注射液，在精提、過濾后，“測定濾液中總固體含量，……加注射用水使每1ml中含總固體（丁公藤提取物）0.05g，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得”。用薄層掃描法進行含量測定，要求“每1ml含東莨菪內酯（C10H8O4）應為0.30mg~1.10mg”。 評價：用定量的總固體量作為注射劑制備的標準，并在此基礎上檢測標志物含量，比上述品種更進一步。但標志物的控制范圍過寬，上、下限之差達3倍以上，這可能是由于薄層掃描的準確性和精密度較差，應盡量改為HPLC法。 c)HPLC法檢測：如補骨脂注射液，經HPLC法測定，要求“本品每1ml含補骨脂素（C11H6O3）和異補骨脂索（C11H6O8）的總量，應為80~130μg”。 評價：用HPLC法對注射劑的有效成分含量進行控制一大進步，但是，為什么這個方法只對標志物或有效成分，補骨脂素和異補骨脂素的含量范圍做出限定，而缺少對其他有關物質的控制要求？在HPLC圖譜上肯定能夠看到其他的雜質峰，該質量標準卻對雜質視而不見！丹參注射液、當歸寄生注射液、燈盞花素注射液、骨癆敵注射液、冠心寧注射液、健骨注射液、抗腮腺炎注射液、生脈注射液、舒血寧注射液、雙黃連注射液、退熱解毒注射液、香丹注射液、正清風痛寧注射液、腫節風注射液、祖師麻注射液等注射劑品種都有類似的問題。 在以上基礎上，我們提出兩點建議： a)對于有條件的中藥注射劑，如配方比較簡單（兩味藥材以內），應當要求建立HPLC檢測方法，同時要求對雜質進行研究，建立雜質檔案，這一點在“有關物質”的建議中還會相應提到。 b)對于成分復雜的中藥配方含量測定，應要求在標志物檢測的基礎上，增加“指紋圖譜”檢測項目。產品必須同時符合標志物檢測和指紋圖譜檢測。這樣可以避免靠添加標志物而達標的欺詐行為。同時要有總固體含量測定，因為指紋圖譜只能說明各種成分的比例關系，不能說明物質含量。因此，用標志物含量、標志物與總固體含量之比，以及總固體的指紋圖譜三者結合起來是評價產品的物質含量的有效方式。 2.有關物質的檢測 a)對于有HPLC檢測方法的中藥注射劑應要求建立“雜質檔案”（impurity profile），按照ICH Q3A的要求提供其他雜質峰的化學結構和安全性； b)嘗試要求中藥注射劑相應中藥配方水煎液經腸吸收成分的指紋圖譜與注射劑指紋圖譜的比較資料，考察注射劑中是否有新的物質成分。如果實驗表明注射劑中有新的物質成分，應當作為藥物的未知“雜質”看待，需要確認這種新成分的結構，并證明這種成分的安全性以及能否被機體代謝和排出。 c)提升中藥注射劑的質量標準方法，用液相或氣相色譜取代薄層層析方法。要求在中藥注射劑的質量標準中必須含有HPLC指紋圖譜項目，并作為產品放行的依據。有可能的情況下，將指紋圖譜作為工藝過程控制的方法，并要求說明每一項檢測標準的依據和數據的可靠性。 3.與國際標準接軌 建議參照化學藥物注射劑的國際標準對中藥注射劑的相同項目進行嚴格審查。適用的國際規范有： a)藥品穩定性研究規范：ICH Q1（A、B、C、D、E）； b)檢測方法的驗證：ICH Q2； c)雜質分析和限度控制：ICH Q3（A、B、C）； d)質量標準的合理性論證：ICH Q6（A、B）。 | ||
