尼美舒利
百科名片
尼美舒利尼美舒利是一種非甾體抗炎藥(布洛芬、對乙酰氨基酚、萘普生等均屬此類藥品),可選擇性抑制環氧合酶Ⅱ,所以具有顯著的抗炎、鎮痛和解熱作用。國內外有大量的臨床文獻資料顯示,尼美舒利與布洛芬、對乙酰氨基酚 相比解熱鎮痛作用起效更快,不良反應相當。 2010年11月26日,在北京兒童用藥安全國際論壇上,相關醫學人員提醒,在兒童發熱用藥的選擇上需慎用尼美舒利,該藥對中樞神經和肝臟造成損傷的案例時常出現。
尼美舒利 拉丁名:Nimesulide 尼美舒利(Nimesulide)是瑞士 Helsinn 公司的專利產品,1985年在意大利首次上市,目前已在50多個國家使用,其市場規模超過10億美元。 在尼美舒利的發展歷程中,也曾有一些波折,通過大樣本臨床研究和科學的分析,很多疑問都已經澄清。尼美舒利大事記將有利于了解尼美舒利產品的全貌。
作用和用途
美舒寧在體內的抗炎作用是消炎痛的三倍,但在體外抑制前列腺素的作用僅為消炎痛的1/5由于美舒寧對前列腺素的抑制較弱,它的消化道副作用較其它非甾體抗炎藥小。用于多種需要抗炎治療的疾病。具有消炎、鎮痛、解熱的功效,如骨關節炎、關節外風濕病,手術和急性創傷的疼痛和炎癥,急性上呼吸道炎癥引起的疼痛和發燒、痛經。
用法
成人為每次50mg~100mg 每日二次,飯后服用,兒童常用劑量為5mg/公斤-體重/天,分二至三次服用。
不良反應
美舒寧的耐受性良好。燒心、惡心和胃痛偶有發生,但為短暫和輕微,很少需要中斷治療,罕見的病例有過敏性皮疹、眩暈的報導。 臨床上,尼美舒利主要用于解熱鎮痛、抗炎,治療風濕痛、頭痛、外傷痛,癌癥疼痛等,而且因消化道副作用較小而被臨床廣泛接受,尤其是在小兒解熱鎮痛劑的應用上比較廣泛。由于其獨特的藥理作用機制該藥曾被認為是一個安全性好(胃腸道反應少),有良好發展前景的非甾體抗炎藥。但近年來,其嚴重肝毒性反應,國外多有報道。國內的研究報道較多的是有關尼美舒利對于食管癌、結腸癌和肝癌等多種腫瘤細胞的抗增殖和誘導凋亡的作用,但有關尼美舒利引起肝臟損害的報道則非常罕見。近年來,國外已陸續報道了多起與應用尼美舒利有關的重度肝臟損害的病例報告,嚴重者甚至可以引起死亡。 注意事項 此藥與阿斯匹林和其它非甾體炎抗炎藥有交叉反應,因此對這些藥過敏病人慎用,不主張用于孕婦哺乳期婦女。
貯藏:密閉,在干燥處保存。
有效期:暫定二年。
作用機制
NIM通過高度選擇性抑制炎癥性前列腺素合成酶Cox-2的活性,抑制并清除自由基,抑制蛋白水解酶,抑制組胺釋放而達到抗炎效果。對Cox-1不產生作用,故不影響胃內保護性前列腺素的合成,大大減少了消化道潰瘍和出血副作用,對阿司匹林敏感的支氣管哮喘患者亦安全。
藥代動力學
NIM口服吸收迅速、完全、食物對其吸收度和程度均無明顯影響。藥物血漿蛋白結合率99%,可以置換與之同時服用的藥物,如水楊酸、非諾貝特、甲苯磺丁脲和呋塞米等。主要分布在細胞外液,表觀分布容積0.19~0.9 L/kg。NIM在肝內代謝,主要產物為4-羥基衍生物,尿及糞便中的代謝產物分別為給藥量的80%和20%,口服后1~2 h達血漿濃度峰值,血漿半衰期2~3 h,相對生物利用度95.0%;有效治療濃度持續時間為6~8 h。年齡、性別對本藥的體內過程影響不明顯。由于在肝內代謝,腎臟排泄,嚴重肝腎功能不全者慎用。
附注
尼美舒利(nimesulide, NIM)是同濟醫科大學藥學院和國家醫藥管理局天津藥物研究院同期研究開發的最新一代非甾體抗炎二類新藥。國際上,該藥于1985年首次在意大利上市,現已在全球17個國家廣泛使用,各國大量的臨床驗證文獻指出,尼美舒利抗炎鎮痛作用廣泛,不僅能迅速緩解牙痛、月經痛、手術后疼痛等各種疼痛,而且能有效改善盆腔炎、耳炎、喉炎等有關癥狀,生物利用度高,具有良好的胃腸道及肝、腎耐受性,是新一代的高選擇性,強效,安全的抗炎止痛藥。 NIM對類風濕性關節炎(RA)和骨關節炎(OA)的有效率(分別為98.0%和83.0%)明顯高于萘普生(分別為76.5%和75.0%);消除耳、鼻、喉部位的炎癥效果更佳(有效率92.5%,萘普生為61.6%),很少發現不良反應;對外傷后炎癥的消腫鎮痛效果迅速[1]。對牙科手術后的止痛作用優于甲芬那酸及安慰劑。在婦科治療痛經是目前鎮痛效果最快最好的藥物之一。能消除各種病因引起的發熱,比其他同類藥物作用迅速。NIM還能使發熱引起的脈搏加快和動脈收縮壓的升高恢復到正常狀態。經國內多家臨床研究證實,尼美舒利能迅速緩解、消除OA、風濕性關節炎的疼痛及晨僵等癥狀,對急性軟組織損傷亦具有良好的抗炎止痛效果。總有效率82.0%,而雙氯芬酸,氟苯水楊酸為80.0%,萘普生和對乙酰氨基酚分別為78.0%和75.0%,酮洛芬和乙哚酸均為62.0%,吡羅普康和甲滅酸分別為59.0%和47.0%[2]。NIM對酵母誘發的大鼠發熱模型有明顯的退熱作用,其退熱作用與吲哚美辛,雙氯芬酸鈉及吡羅昔康相似,其50%有效劑量(ED50)比阿司匹林低200倍,臨床實驗證實,尼美舒利對炎癥引起的發熱癥狀有效率可達88.0%。根據國內外的臨床資料,尼美舒利的副作用顯著低于其他NSAIDs,主要有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、胃痛、消化不良、腹脹、厭食等,發生率僅8.0%,而吲哚美辛為23.0%,吡羅昔康25.0%,布洛芬27.0%,萘普生、酮洛芬、氟布洛芬,非諾洛芬、雙氯芬酸均為32.0%,酮洛酸和萘丁美酮分別高達53.0%和62.0%[3]。用法:尼美舒利片劑飯后服用,成人每次100 mg,bid,可根據病情增加到每次200 mg,bid,各類患者的服藥劑量按醫囑執行
適應癥
本品為非甾體抗炎藥,具有抗炎、鎮痛、解熱作用,可用于慢性關節炎癥(如類風濕性關節炎和骨關節炎等);手術和急性創傷后的疼痛和炎癥;耳鼻咽部炎癥引起的疼痛;痛經;上呼吸道感染引起的發熱等癥狀的治療。
用法用量
本品依據臨床實際情況采用盡可能短的療程。口服,成人,一次0.05~0.1g,每日2次,餐后服用。兒童用藥見常用劑量為5mg/kg體重/天,分2至3次服用,其它注意見【兒童用藥】項。
禁忌
已知對尼美舒利或本品中任何成份過敏者。
具有對乙酰水楊酸或其它非甾體類抗炎藥過敏史者(支氣管痙攣、鼻炎、風疹)。
禁用于冠狀動脈搭橋手術(CABG)圍手術期疼痛的治療。
對尼美舒利具有肝毒性反應病史者。
有應用非甾體抗炎藥后發生胃腸道出血或穿孔病史的患者。
患有活動性消化道潰瘍/出血,腦血管出血或其它活動性出血/出血性疾病者,或者既往曾復發潰瘍/出血的患者。
嚴重凝血障礙者。
嚴重心衰患者。
嚴重腎功能損害患者。
肝功能損害患者。
根據控制癥狀的需要,在最短治療時間內使用最低有效劑量,可以使不良反應降到最低。
如果治療無效請終止本品的治療。
長期應用應監測肝腎心功能等檢查。
罕見本品引起嚴重肝損傷的報道,致死性報道更為罕見。服用本品治療期間出現肝損傷癥狀(如厭食、惡心、嘔吐、腹痛、疲倦、尿赤)的患者及肝功能檢查出現異常的患者應該被終止治療。這些患者不應該繼續服用本品。有報導顯示本品短期服用后引起肝損害,其中絕大多數屬于可逆性病變。
服用本品進行治療期間必須避免同時使用已知的肝損害性藥物與過量飲酒,因為任何一種因素均可能增加本品的肝損害風險。
服用本品進行治療期間,應建議患者避免使用鎮痛藥物。不推薦聯合應用其它非甾體類抗炎藥物,包括選擇性COX-2抑制劑。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔的風險可能是致命的。無論患者是否具有消化道方面的病史、伴有或不伴有預兆癥狀,本品在治療期間內的任何時間均有可能導致患者出現消化道出血或潰瘍/穿孔。如果出現消化道出血或潰瘍,應終止本品的治療。對于伴有包括消化性潰瘍史、消化道出血史、潰瘍性結腸炎或克隆氏病在內的消化道疾病的患者,應謹慎使用本品。老年患者使用非甾體抗炎藥出現不良反應的頻率增加,尤其是胃腸道出血和穿孔,其風險可能是致命的。
對腎功能損害或心功能不全的患者應謹慎使用本品,因為本品可能導致腎功能損害。一旦發生腎功能損害,應終止本品的治療。
由于本品可影響血小板的功能,因此對于伴有出血傾向的患者應謹慎使用。然而,本品不能作為乙酰水楊酸預防心血管事件方面的替代品。
非甾體類抗炎藥可能掩蓋潛在細菌感染引起的發熱。
本品可能損害女性的生育能力,因此不推薦用于準備受孕的女性。對于受孕困難或正在進行不孕原因檢查的女性患者,應考慮終止使用本品。
尼美舒利屬非甾體抗炎藥,以下內容根據美國FDA報道:
針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續時間達3年的臨床試驗顯示,本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加,其風險可能是致命的。所有的NSAIDs,包括COX-2選擇性或非選擇性藥物,可能有相似的風險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者,其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀,醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發生應采取的步驟。患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征,而且當有任何上述癥狀或體征發生后應該馬上尋求醫生幫助。
和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣,本品可導致新發高血壓或使已有的高血壓加重,其中的任何一種都可導致心血管事件的發生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時,可能會影響這些治療的療效。高血壓病患者應慎用非甾體抗炎藥(NSAIDs),包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應密切監測血壓。
有高血壓和/或心力衰竭(如液體潴留和水腫)病史的患者應慎用。
NSAIDs,包括本品可引起可能致命的、嚴重的皮膚不良反應,例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下出現。應告知患者嚴重皮膚反應的癥狀和體征,在第一次出現皮膚皮疹或過敏反應的任何其他征象時,應停用本品。
兒童用藥
僅用于1歲以上兒童,劑量為5mg/kg體重/天,分2至3次服用,最大劑量不超過100mg,1天2次。用于退熱,療程不超過3天。用于風濕病,療程應遵醫囑。
大事記
尼美舒利[1](Nimesulide)是瑞士 Helsinn 公司的專利產品,1985年在意大利首次上市,目前已在50多個國家使用,其市場規模超過10億美元。
尼美舒利是一種非甾體抗炎藥(布洛芬、對乙酰氨基酚、萘普生等均屬此類藥品),可選擇性抑制環氧合酶Ⅱ,所以具有顯著的抗炎、鎮痛和解熱作用。國內外有大量的臨床文獻資料顯示,尼美舒利與布洛芬、對乙酰氨基酚相比解熱鎮痛作用起效更快,不良反應相當。被認為是一個起效快、療效好、安全性高,具有良好發展前景的非甾體抗炎藥。此外,尼美舒利還具有抗過敏和抗組胺作用,因此不會誘發阿司匹林哮喘,可安全用于阿司匹林等過敏的哮喘患者。
在尼美舒利的發展歷程中,也曾有一些波折,通過大樣本臨床研究和科學的分析,很多疑問都已經澄清。尼美舒利大事記將有利于了解尼美舒利產品的全貌。
1. 在20世紀60年代末,美國3M Pharmaceuticals 公司發明了尼美舒利這一新化學實體,合成工藝在1974年獲得美國專利,專利號為U.S.P.3856859。
2. 1980年,瑞士Helsinn公司取得尼美舒利在世界范圍的專利獨占權。
3. 1985年,尼美舒利在意大利首次上市。在目前已在50多個國家使用。其市場規模超過10億美元。 4. 2002年,芬蘭因懷疑嚴重的肝臟毒性事件可能與使用尼美舒利有關,暫停使用尼美舒利。西班牙、土耳其也相繼決定暫停使用。尼美舒利的安全性受到媒體和醫藥界的關注。
5. 大樣本再評價數據證實尼美舒利具有良好的利益/風險特性,是一種安全、有效的藥物。
(1)2003年2月1~2日在印度——英國“兒科學熱門話題”研討會上,H.P.S.Sachdev教授主持的研究課題——“兒童口服尼美舒利的安全性”在大會上發表,該研究證實:兒童短期口服尼美舒利(<10)天的安全性與其它退熱止痛藥,如:對乙酰氨基酚、酮基布洛芬、萘普生、甲滅酸、阿司匹林或安慰劑無明顯差異。胃腸道不良反應與對乙酰氨基酚或安慰劑相當,優于其它的對照藥物。研究結果得到與會專家的普遍認同。 (2) 2003年,英國醫學雜志發表意大利國家衛生研究所流行病學研究部Traversa等的再評價報告,作者采用回顧性隊列研究和巢式病例對照研究,對意大利Umbria地區1997年1月~2001年12月31日期間使用過非甾體抗炎藥的40萬例患者(200萬張處方)的安全性進行再評價,數據證實:尼美舒利使用安全,肝毒性與其他非甾體類藥物相似。
6. 2003年,歐洲藥品評價署(EMEA)肯定尼美舒利治療廣泛范圍的炎癥和疼痛具有良好的益/損特性,是安全和有效的藥物。
7. 西班牙和芬蘭在2002年停售尼美舒利后,歐洲藥品管理局人用藥品委員會對尼美舒利作出積極評價,西班牙和芬蘭于2004年恢復尼美舒利的銷售。
8. 2003年,印度兒科醫師學會保護兒童消費者委員會發表關于尼美舒利用于兒童的安全性的一致聲明:兒童短期口服尼美舒利(<10天)的安全性與其它退熱止痛藥或安慰劑無明顯差異;胃腸道不良反應優于其它對照藥物,如酮基布洛芬、萘普生、甲滅酸或阿司匹林,但與對乙酰氨基酚或安慰劑相當。
9. 2004年4月,歐盟正式采納歐洲藥品評價署(EMEA)對尼美舒利的實際、科學的評價,再一次肯定尼美舒利治療廣泛范圍的炎癥和疼痛具有良好的益/損特性,是安全有效的藥物。
10. 2004年3月10日,印度德里高等法院審議了尼美舒利的安全性,同意藥品技術顧問委員會(DTAB)的調查結果:事實上尼美舒利非常有用,醫學界接受良好;整體數據沒能證實它應被禁用;兒科禁用尼美舒利沒有道理;本藥應該允許用于成人和兒童。印度兒科學會也簽署尼美舒利可以繼續在兒科使用。
11. 2005年10月5日Helsinn公司在意大利羅馬召開慶典活動,慶祝尼美舒利上市20周年,該品銷量已達135億盒(相當于5.3億盒,約4.5億患者接受本品治療),名列世界抗炎藥的前5名。尼美舒利分子的發明人GeorgeMoore先生也應邀參加。
12. 2007年5月15日愛爾蘭因6例肝損傷報告而停售尼美舒利,并要求歐洲藥品管理局人用藥品委員會檢討尼美舒利療效/風險關系。
13. 2007年9月21日歐洲藥品管理局人用藥品委員會的評估肯定了尼美舒利的療效,并限制其療程不得超過15天,并不要求歐洲其他國家停售尼美舒利。
14. 國家食品藥品監督管理局(SFDA)高度重視尼美舒利的安全性。SFDA重視國內上市藥品的不良反應監測,密切關注同類藥品在國外的安全性再評價情況,不斷修改上市藥品的說明書,對于尼美舒利的安全性。 SFDA同樣給予密切關注,尤其是兒童的安全性。SFDA認真聽取兒科醫學專家對該品療效及安全性的評價,深入細致了解該品的不良反應信息,經過嚴格審核和科學評價,認為尼美舒利治療兒童感冒等原因引起的呼吸道感染、耳鼻喉或消化系統感染引起的發熱具有良好的療效和安全性,并于2008年6月11日下令修改尼美舒利口服制劑說明書,規定尼美舒利的兒童用藥僅用于1歲以上兒童,劑量為5mg/kg/天,分2~3次服用,最大劑量不超過100mg,1天2次。用于退熱,療程不超過3天。用于風濕病,療程應遵醫囑。
15. 2010年4月10日,海南省藥品不良反應監測中心對國內企業特別向監管部門提出的對該藥品安全性問題再次進行查詢的申請做出了批復文件。在這份批復文件里,有關“尼美舒利”是這樣寫的:“經檢索國家藥品不良反應監測中心發布的《藥品不良反應信息通報》(2001年11月~2010年3月),沒有尼美舒利、對乙酰氨基酚、布洛芬三類藥品相關不良反應的信息通報”。
或致死亡
2010年11月26日,在北京兒童用藥安全國際論壇上,來自美國和英國的兒童專家,及全國近百位兒科學者提醒,在兒童發熱用藥的選擇上需慎用尼美舒利,該藥對中樞神經和肝臟造成損傷的案例時常出現。據藥品不良反應監測中心報告顯示,尼美舒利在用于兒童鎮痛發熱的治療上已出現數千例不良反應事件,甚至有數起死亡病例。在央視預警后,山西省藥品不良反應監測中心相關人士也證實,從2004年至今,該中心共接到解熱鎮痛類藥物的不良反應報告多達3300多例,多起不良反應案例涉及兒童。其中,被重點關注的兒童退熱藥尼美舒利發生了86例,劑型主要為片劑和顆粒劑。
據了解,2007年歐盟藥品審評局發出了全面禁止尼美舒利在12歲以下兒童使用,并在說明書中強調造成嚴重肝臟損害風險的特別警示。在美國,尼美舒利在兒童中的使用從未得到過批準。
《新編藥物學》里面對于尼美舒利的注解是:主要用于類風濕性關節炎和骨關節炎、痛經、手術后痛和發熱,上面并沒有標注可用于兒童。但記者在一盒產自蘇州俞氏藥業有限公司的尼美舒利顆粒說明書上看到,上面有“兒童用藥僅用于一歲以上兒童”等字樣。至于尼美舒利為什么在中國可用于兒童,還不得而知。[2]
2010版中國藥典修訂增訂內容
尼美舒利
Nimeishuli Nimesulide C13H12N2O5S 308.31 本品為N-(4-硝基-2-苯氧基苯)甲磺酰胺。按干燥品計算,含C13H12N2O5S不得少于99.0%。
【性狀】本品為淡黃色結晶或結晶性粉末;無臭,無味。 本品在丙酮或二甲基甲酰胺中易溶,在氯仿中溶解,在甲醇、乙醇、乙醚中微溶,在水中幾乎不溶。 熔點 本品的熔點(附錄Ⅵ C)為148℃~151℃ 吸收系數 取本品,精密稱定,加氫氧化鈉(0.05mol/L)溶解,并定量稀釋成每1ml中約含12µg的溶液,照紫外—可見分光光度法(附錄Ⅳ A),在393nm的波長處測定吸光度,吸收系數為( )445~475。 【鑒別】(1)取本品約2mg,加氫氧化鈉溶液(0.1mol/L)3ml, 振搖使溶解,加硫酸銅試液2滴,即生成深綠色沉淀。 (2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照圖譜(光譜集598圖)一致。
【檢查】
吸光度 取本品1.0g,加丙酮溶解并稀釋至10ml,照紫外—可見分光光度法(附錄Ⅳ A),在450nm的波長處測定吸光度,吸光度值不得大于0.50。
酸度 取本品1.0g,加水50ml,充分振搖,依法測定(附錄Ⅵ H),pH值應為5.0~7.0。
氯化物 取本品0.5g,加0.05mol/L氫氧化鈉溶液100ml,充分振搖使溶解,滴加硝酸使溶液由黃色變為無色,濾過,取續濾液20.0ml,依法檢查(附錄Ⅷ A),與標準氯化鈉溶液7.0ml制成的對照液比較,不得更濃(0.07%)。
殘留溶劑 取本品用二甲基甲酰胺溶解后,依法測定(附錄Ⅷ P 第二法)。丙酮、乙醇、吡啶、醋酸,均應符合規定。
有關物質 取本品約25mg,置25ml量瓶中,加流動相適量,超聲處理15分鐘,使溶解,放冷,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1ml置200ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液(1);精密量取對照溶液(1)5ml置25ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液(2)。照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6mm×150mm,5μm);以0.1%的磷酸溶液(用氨水調pH7.0)⺷乙腈(6:4)為流動相,檢測波長為230nm。取對氯苯胺試劑和尼美舒利對照品,用流動相制成每1ml中含對氯苯胺和尼美舒利分別為20µg和50µg的溶液,作為系統適用性試驗溶液。量取20µl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,理論板數按尼美舒利峰計算應不低于3000,對氯苯胺和尼美舒利的分離度應大于2.0。量取供試品溶液、對照溶液(1)、(2)各20µl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的7倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰,單個雜質峰面積不得大于對照溶液(1)主峰面積,各雜質峰面積之和不得大于對照溶液(2)主峰面積。
干燥失重 取本品,在105℃干燥至恒重,減失重量不得過0.5%(附錄Ⅷ L)。
熾灼殘渣 依法檢查(附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(附錄Ⅷ H第二法),含重金屬不得過百萬分之十。 鐵鹽 取本品1.0g,置坩堝中,緩緩熾灼至完全炭化,放冷,加硫酸1ml使濕潤,低溫加熱至硫酸蒸氣除盡,在700℃熾灼至完全灰化,放冷,加鹽酸1ml,置水浴上蒸干,再加稀鹽酸1ml與水適量,置水浴上加熱(必要時過濾),坩堝用水洗滌,合并濾液與洗液使成25ml,依法檢查(附錄Ⅷ G),如顯色,與標準鐵溶液1.0ml用同一方法制成的對照液比較,不得更深(0.001%)。
【含量測定】 取本品約0.25g,精密稱定,加中性丙酮(對酚酞指示液顯中性)40ml使溶解,加入20ml水,照電位滴定法(附錄Ⅶ A),用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定,并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當于30.83mg的C13H12N2O5S。
【類別】 解熱鎮痛非甾體抗炎藥
【貯藏】 遮光,密閉保存。
【制劑】 尼美舒利片