| 發布日期： 2011-09-21 | 小 | 中 | 大 | 【關閉窗口】 |
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屠呦呦,一個以往并不為人熟知的81歲女藥學家,近日因獲得2011年度拉斯克獎——國際上公認僅次于諾貝爾生理學或醫學獎的大獎,而走進公眾視野。 這是迄今中國生物醫學界在國際上獲得的最高級別大獎。1997年以來的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者中,近一半是拉斯克獎得主。屠呦呦獲得的是臨床醫學獎項,獲獎理由是“發現青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物,挽救了全球,特別是發展中國家數百萬人的生命”。 也因為這個獎,讓中國的“青蒿素”研究更引人矚目,從1967年開始、堪比“兩彈一星”研究的“523”項目逐漸浮出水面。甚至圍繞“青蒿素”發現歷史的爭論,也越發使局外人撲朔迷離。記者聯系到當年與屠呦呦一起參與“523”項目的一批科學家,通過他們的講述,力求還原一個大獎背后的歷史。 歷史鉤沉: 緣于越戰需要的“523”項目 一個特殊的歷史時期,一個由全國60多家科研單位、500多名科研人員組成的科研集體,悄悄開始了一項特殊的使命,代號“523”,研究的指向正是——防治瘧疾新藥。 使命的緣起,需從越戰說起。 20世紀60年代初,全球瘧疾疫情難以控制。此時,正值美越交戰,兩軍深受其害。美國政府曾公開,1967至1970年,在越美軍因瘧疾減員數十萬人。瘧疾同樣困擾越軍。擁有抗瘧特效藥,成為決定美越兩軍勝負的重要因素。美國不惜投入大量財力人力,篩選出20多萬種化合物,最終也未找到理想的抗瘧新藥。越南則求助于中國。 1967年的中國,正值“文革”期間,全國幾乎所有的科研工作都處于停頓癱瘓狀態。但毛主席和周總理下令,一個旨在援外備戰的緊急軍事項目啟動,目的要集中全國科技力量,聯合研發抗瘧新藥。由國家科委與總后勤部牽頭,組成“瘧疾防治研究領導小組”,1967年5月23日在北京召開“全國瘧疾防治研究協作會議”。作為一個秘密的軍事科研任務,“523”,成了當時研究防治瘧疾新藥項目的代號。 “523”項目分了幾個研究組,其中臨床研究協作組,赴瘧疾疫區,進行擴大預防藥復方的效果觀察;中醫藥協作組一方面查閱文獻,一方面深入民間,尋找治療瘧疾的秘方和驗方,采集中草藥樣品,有時還在疫區就地試用觀察;還有化學合成藥協作組,與藥廠合作,進行合成、篩選新藥的工作。 中國中醫研究院中藥研究所的屠呦呦、廣州中醫藥大學的李國橋、中科院上海藥物研究所的李英等一大批人參與其中。屠呦呦加入的是中醫藥協作組,她與軍事醫學科學院的研究人員一同查閱歷代醫藥記載,挑選其中出現頻率較高的抗瘧疾藥方,并實驗這些藥方的效果。 在統一規劃下,全國各地“523”項目組研究人員任務上分工合作、專業上取長補短、技術上互相交流、設備上互通有無。原全國523領導小組辦公室副主任張劍方主編的《遲到的報告:五二三項目與青蒿素研發紀實》一書記載:在實施任務的10多年時間里,各研究單位共設計合成了1萬多個化合物,廣篩了4萬多個化學樣品,初篩有效的1000余個,其中有14個藥物通過了專業鑒定并推廣使用。 在這場轟轟烈烈的舉全國之力大規模合作項目中,最突出的成果代表便是,研究成功了舉世公認的新藥——青蒿素。 青蒿素探源: 屠呦呦先推開了一道門縫 青蒿,民間又稱作臭蒿和苦蒿,屬菊科一年生草本植物,在中國南北方都很常見。 早在公元前2世紀,中國先秦醫方書《五十二病方》已經對植物青蒿有所記載;公元340年,東晉的葛洪在其撰寫的中醫方劑《肘后備急方》一書中,首次描述了青蒿的抗瘧功能;李時珍的《本草綱目》則說它能“治瘧疾寒熱”。 1971年下半年,屠呦呦正是從《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”的記載中受到啟發,認為溫度高可能對青蒿有效成分造成影響而影響療效,便由用乙醇提取改為用沸點比乙醇低的乙醚提取。1971年10月4日,經歷了多次失敗后,在實驗室里,屠呦呦終于成功提取到青蒿中性提取物,獲得對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲100%的抑制率。 用乙醚提取這一步,至今被認為是當時發現青蒿粗提物有效性的關鍵所在。“屠呦呦提出用乙醚提取,對于發現青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿都至關重要。”廣州中醫藥大學教授李國橋告訴記者。 然而,對白色結晶的青蒿素到底是誰先分離的,卻有爭議。 李英接受采訪時表示:“屠呦呦的乙醚提取物有效確實再次激發了‘523’研究人員對青蒿的研究熱情。1973年,云南省藥物研究所和山東省寄生蟲病研究所利用當地植物資源,也先后用溶劑汽油等其它有機溶劑從黃花蒿中分離出有效單體,一種白色的針狀結晶,以后正式命名為青蒿素。” 在隨后的臨床試驗中,中醫研究院用屠呦呦提供的結晶做的結果并不理想。而云南藥物所羅澤淵等人提供的結晶,通過李國橋等人的臨床試驗,證明其對惡性瘧尤其是腦型瘧確實有效。李國橋說:“青蒿里面是有7種結晶,只有一種結晶是青蒿素,只有肯定了它的臨床效果才行。” 當年也參與青蒿素結構測定的中國科學院上海有機化學研究所研究員吳毓林,強調“青蒿素的發現是團隊協作的成果”。事實上,1979年9月,國家科委向衛生部中醫研究院、山東省中醫藥研究所、云南省藥物研究所、中國科學院生物物理研究所、中國科學院上海有機化學研究所、廣州中醫學院6個單位頒發了《發明證書》,發明項目為“抗瘧新藥——青蒿素”。 在屠呦呦所著《青蒿及青蒿素類藥物》中,這樣表述:“屠呦呦是青蒿素的第一發明人,中國中醫科學院中藥研究所是青蒿素的第一發明單位。”對此,受訪專家們表示:“可以說,屠呦呦先推開了青蒿素的一道門縫,其他人合力打開了大門。” 光環背后: 值得銘記的群體和走向世界之路 “屠呦呦獲獎,是中國青蒿素研究得到的承認,我們也感到光榮!”李國橋說。 當年參與“523”任務的人,基本都已進入耄耋之年,為此付出了畢生的心血。可以說,提煉青蒿素的屠呦呦、羅澤淵;臨床上驗證青蒿素抗瘧功效的李國橋;改造青蒿素分子結構并合成蒿甲醚的李英和她的同事們;率先研制復方蒿甲醚的周義清等,都值得銘記,他們是拯救全球5億瘧疾人的中國發明家。 李國橋“以身試法”的場景依舊讓人驚心:1969年夏天,當時已參與“523”項目的李國橋一直在用針灸法為瘧疾患者治病。然而,針灸對無免疫力患者效果一直不好,為了探明瘧疾發病原理,李國橋偷偷說服了護士,讓他把病人的血抽出來,為自己注射,讓自身感染。幾天后,發冷、高熱等瘧疾典型癥狀立刻顯現,甚至比病人情況更嚴重,接連4天發作,經針灸無效的李國橋服用氯喹,終于11天后治愈,病中的他堅持記錄感染數據,尋找瘧原蟲發育規律。“實驗證明針灸對無免疫力患者難以達到良好效果,但由于我們對瘧原蟲發育規律的掌握,當青蒿素出現以后,便敢于很快將其廣泛用于臨床(1963年以后惡性虐對氯喹產生了抗藥性)。”世界衛生組織編著的《瘧疾學》,就記錄著他和同事們的親身實驗數據和研究結論。 每位專家背后都有不為人知的艱辛。正如2002年美國《遠東經濟評論》發表的文章《中國革命性的醫學發現:青蒿素攻克瘧疾》所說:“真正讓外國同行們刮目相看的是,中國研究人員在進行高尖端的科學實驗時,使用的全都是西方國家早就棄之不用的落后儀器。”然而,李英告訴記者,由于青蒿素發明前后我國還沒有專利制度,從1977年開始,青蒿素的研究成果陸續在國內外雜志或國際會議上發表,由于缺少專利保護,研究成果被全世界無償共享了。直到1985年4月1日,我國開始實施專利,后續許多青蒿素研究成果都申請了專利。 由于我國的新藥研究起步較晚,發達國家在上世紀七八十年代普遍建立了規范,對臨床前藥理、毒理研究、臨床研究、工廠生產都有一套嚴格要求,我們卻對此不知曉。1982年9月,我國想要提供國外臨床試用藥物和爭取國際注冊時,碰到了國際規則的難關。當年,美國FDA的檢查員查看了國內多家制藥廠制劑車間,認為沒有一家符合藥品GMP認證要求。只能通過國際合作,通過幾個國外大公司的網絡銷售,我國幾個生產企業成了原料供應廠。直到經過多年努力,我國直接向外銷售的情況才終于有了進步。 鏈接 青蒿素衍生物或可治多種疾病 青蒿素的發現和研制,是人類防治瘧疾史上一件大事,也是繼喹啉類抗瘧藥后一次重大突破。青蒿素發現后,蒿甲醚、復方蒿甲醚等青蒿素類抗瘧藥的誕生,使人類利用青蒿素抗瘧達到新高度。 據了解,青蒿素類抗瘧藥由我國自主研發并被國際醫藥界公認,已成為治療瘧疾的首選藥物。目前使用青蒿素的國家超過30個。雖然國內瘧疾已得到有效遏制,但非洲、東南亞等地瘧疾依然猖獗,每年全球用于瘧疾防治經費達15億美元。因此中國抗瘧藥生產蘊含極大商機。 如果中國企業不想僅僅作為原料供應商,唯一的辦法是要創新,申請專利保護,取得世衛組織的“通行證”。當年參與“523”任務的很多專家依然奮戰在第一線,從青蒿優質品種的栽培研究,青蒿的規范種植、青蒿素的提煉生產,青蒿素復方新藥的藥學、藥理毒性、臨床研究,到藥品生產,重新整合成符合國際標準的抗瘧藥研發生產的產業鏈。 目前在青蒿素的其它生物活性研究方面,則已從抗瘧擴大到抗血吸蟲病及其它寄生蟲病、抗腫瘤、免疫抑制等多個領域。李英向記者介紹了上海藥物所與所內外合作研究的青蒿素衍生物最新成果,其中一個青蒿素類免疫抑制候選藥的臨床前研究基本完成,有望順利進入一期臨床試驗。 | ||
